O tratamento uma vez ao dia com o inibidor seletivo da aldosterona sintase lorundrostat reduziu de forma segura e significativa a pressão arterial em adultos com hipertensão não controlada em um ensaio clínico randomizado de fase 2.
Oito semanas após a adição de lorundrostat (50 mg ou 100 mg uma vez ao dia) ou placebo ao tratamento de base, o medicamento reduziu a pressão arterial sistólica automatizada, aferida no consultório com o paciente sentado, significativamente mais do que o placebo (-9,6 mmHg com 50 mg; -7,8 mmHg com 100 mg). Os maiores efeitos foram observados em adultos com obesidade.
“Precisamos de novos medicamentos para hipertensão resistente ao tratamento”, disse ao Medscape o pesquisador do estudo Dr. Steven Nissen, médico e diretor acadêmico do Heart Vascular & Thoracic Institute da Cleveland Clinic, nos Estados Unidos. O lorundrostat representa uma “nova classe” de anti-hipertensivos que “parece ser segura, e estamos vendo reduções muito grandes na pressão arterial”.
Os resultados do estudo Target-HTN foram publicados on-line em 10 de setembro no periódico Journal of the American Medical Association para coincidir com a apresentação nas Sessões Científicas de Hipertensão de 2023 da American Heart Association (AHA).
A contribuição da aldosterona é ‘muito subestimada’
O excesso de produção de aldosterona contribui para o descontrole da pressão arterial em pacientes com obesidade e outras doenças associadas, como apneia obstrutiva do sono e síndrome metabólica.
“A contribuição da aldosterona para a hipertensão não controlada é muito subestimada”, disse ao Medscape o primeiro autor e apresentador do estudo, o médico Dr. Luke Laffin, também da Cleveland Clinic.
Os inibidores da aldosterona sintase são uma nova classe de medicamentos anti-hipertensivos que diminuem a produção de aldosterona. Atualmente, o lorundrostat é um dos dois medicamentos em desenvolvimento clínico avançado. O outro é o baxdrostat.
O ensaio clínico Target-HTN, que é randomizado, controlado por placebo e com variação de dose, foi feito com 200 adultos (média de idade de 66 anos; 60% mulheres) com hipertensão não controlada enquanto tomavam dois ou mais anti-hipertensivos; 42% dos participantes tomavam três ou mais anti-hipertensivos, 48% eram obesos e 40% tinham diabetes.
A população do estudo foi dividida em duas coortes: a primeira coorte com 163 adultos com atividade plasmática da renina (APR) suprimida no início do estudo (APR ≤ 1,0 ng/mL/h) e aldosterona plasmática elevada (≥ 1,0 ng/dL); e a segunda coorte com 37 adultos com APR > 1,0 ng/mL/h.
Na primeira coorte, os participantes foram randomizados para receber placebo ou uma das cinco doses de lorundrostat (12,5 mg, 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia; ou 12,5 mg ou 25 mg duas vezes ao dia).
Na segunda coorte, os participantes foram designados aleatoriamente (1:6) para placebo ou lorundrostat 100 mg uma vez ao dia. O desfecho primário foi a alteração na pressão arterial sistólica automatizada em consultório desde o início até a oitava semana do estudo.
Entre os participantes com atividade da renina suprimida, após oito semanas de tratamento, foram observadas alterações na pressão arterial sistólica em consultório de -14,1, -13,2 e -6,9 mmHg com 100 mg, 50 mg e 12,5 mg de lorundrostat uma vez ao dia, respectivamente, em comparação com uma alteração de -4,1 mm Hg com placebo.
As reduções na pressão arterial sistólica em participantes que receberam doses de 25 mg e 12,5 mg de lorundrostat duas vezes ao dia foram de -10,1 e -13,8 mmHg, respectivamente.
Entre os participantes sem atividade da renina suprimida, o lorundrostat 100 mg uma vez ao dia diminuiu a pressão arterial sistólica em 11,4 mmHg, redução semelhante à observada em pacientes com atividade da renina suprimida que receberam a mesma dose.
Uma análise de subgrupo predefinida mostrou que os participantes com obesidade tiveram maior redução da pressão arterial em resposta ao lorundrostat.
Não ocorreu nenhum caso de insuficiência de cortisol. Seis participantes tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mEq/L, que foram corrigidos com redução da dose ou suspensão do medicamento.
O aumento no potássio sérico é “esperado e tratável”, disse o Dr. Luke ao Medscape. “Sempre que houver interrupção na produção de aldosterona, haverá um aumento no potássio sérico, mas é perfeitamente tratável e não é algo preocupante.”
Um ensaio clínico de fase 2 em 300 adultos com hipertensão não controlada está em andamento. O ensaio avaliará os efeitos anti-hipertensivos do lorundrostat, administrado no contexto de um esquema terapêutico anti-hipertensivo padronizado. Um estudo maior de fase 3 começará antes do final do ano.
‘Um novo começo’ para terapias direcionadas à aldosterona
O autor de um editorial que acompanha o estudo observa que, mais de 70 anos após o primeiro isolamento da aldosterona, então chamado de eletrocortina, “há um novo começo para os tratamentos direcionados à aldosterona”.
“Existe agora uma possibilidade real de fornecer um tratamento mais direcionado para pacientes nos quais se sabe que o excesso de aldosterona contribui para a sua doença e influencia o seu desfecho clínico, particularmente aqueles com hipertensão de difícil controle, obesidade, insuficiência cardíaca, doença renal crônica, e muitos com aldosteronismo primário ainda a ser diagnosticado”, disse o médico Dr. Bryan Williams, da University College London, no Reino Unido.
O estudo foi financiado pela Mineralys Therapeutics, que está desenvolvendo o lorundrostat. O Dr. Luke Laffin informou que a Cleveland Clinic, seu empregador, foi um dos centros do estudo para o ensaio Target-HTN, e que a C5Research, uma organização de pesquisa acadêmica da Cleveland Clinic, recebe pagamento por serviços relacionados a outros ensaios clínicos da Mineralys Therapeutics. O Dr. Luke também relatou receber remuneração da Medtronic, Lilly e Crispr Therapeutics, fundos da AstraZeneca, e ações da LucidAct Health e Gordy Health.
O Dr. Steven Nissen relatou receber fundos da Mineralys Therapeutics durante a condução do estudo e fundos da AbbVie, AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Esperion Therapeutics, Medtronic, MyoKardia, New Amsterdam Pharmaceuticals, Novartis e Silence Therapeutics.
O Dr. Bryan Williams informou ser membro não remunerado do comitê que está desenhando um ensaio clínico de fase 3 do inibidor de aldosterona sintase baxdrostat para a AstraZeneca.
JAMA. Publicado on-line em 10 de setembro de 2023. Texto completo, Editorial
Este conteúdo foi originalmente publicado no Medscape
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Créditos: Andrey Popov/Dreamstime
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Citar este artigo: 'Novo começo' para a aldosterona como droga-alvo no tratamento da hipertensão? - Medscape - 15 de setembro de 2023.
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