Uso de belimumabe em gestantes com lúpus: efeitos sobre linfócitos B ainda são desconhecidos

Walter Alexander

24 de janeiro de 2023

A maior análise combinada já realizada sobre dados de desfechos em pessoas com lúpus eritematoso sistêmico (LES) que utilizaram o belimumabe durante a gravidez parece indicar que “é pouco provável que o medicamento biológico cause defeitos congênitos muito frequentes”, entretanto a extensão total do possível risco permanece desconhecida. Os efeitos do medicamento sobre os linfócitos B e a função imunológica e o risco de infecções na prole exposta não foram contemplados pelos dados, porém um relato de caso separado, publicado após o estudo com dados relacionados ao uso do belimumabe na gestação, indicou que o fármaco atravessa a placenta e se acumula no sangue do recém-nascido, reduzindo seu número de linfócitos B no momento do nascimento.

Filhos de mulheres com lúpus eritematoso sistêmico apresentam risco aumentado de defeitos congênitos, e os agentes terapêuticos convencionais para LES (como, por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato e micofenolato de mofetila) têm sido associados a defeitos congênitos e perda gestacional. No entanto, os dados sobre defeitos congênitos causados por medicamentos biológicos como o belimumabe ainda são limitados. Embora os dados sobre o uso do belimumabe em animais não tenham mostrado evidências de dano fetal ou incidência de perda gestacional, há indícios de redução na contagem de linfócitos B imaturos e maduros.

O belimumabe é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para uso em pacientes a partir de cinco anos de idade, com LES ativo e autoanticorpos positivos, que estejam utilizando tratamentos convencionais, e também para indivíduos com nefrite lúpica.

A Dra. Michelle Petri, médica afiliada à Johns Hopkins University nos EUA, e os coautores do estudo publicaram no periódico Annals of the Rheumatic Diseases os dados compilados até 8 de março de 2020 a partir de ensaios clínicos com o belimumabe, do estudo Belimumab Pregnancy Registry (BPR) e de relatórios pós-comercialização ou notificações espontâneas que englobaram 319 gestações com desfechos conhecidos.

Em 18 ensaios clínicos com 223 nascidos vivos, houve incidência de defeitos congênitos em quatro de 72 (5,6%) gestações expostas ao belimumabe versus zero de nove gestações expostas ao placebo. A perda gestacional (excluídos os abortamentos eletivos) ocorreu em 31,8% (35 de 110) das mulheres expostas ao belimumabe e em 43,8% (sete de 16) das mulheres expostas ao placebo nos ensaios clínicos. Na coorte retrospectiva do BPR, 4,2% das pacientes tiveram perda gestacional. Os dados de pós-comercialização e as notificações espontâneas revelaram uma taxa de perda gestacional de 31,4% (43 de 137). Foram verificados o uso simultâneo de medicamentos, a presença de fatores de confusão e/ou a ausência de determinados dados em todas as mulheres expostas ao belimumabe em ensaios clínicos e no estudo BPR. A Dra. Michelle e seus colaboradores não relataram nenhum padrão consistente de defeitos congênitos nos conjuntos de dados, mas afirmaram: “O baixo número de gestações expostas ao medicamento, a presença de fatores de confusão ou outros vieses e informações incompletas impedem que façamos recomendações baseadas no risco de defeitos congênitos e perda gestacional com o uso de belimumabe”.

Dra. Megan Clowse

Em uma entrevista, a médica e coautora Dra. Megan E. B. Clowse, mestre em saúde pública, professora associada de medicina e diretora na divisão de reumatologia e imunologia da Duke University nos EUA, disse que “o artigo publicado no periódico Annals of the Rheumatic Diseases dá alguma garantia de que seja improvável que o belimumabe cause defeitos congênitos muito frequentes. Ele claramente não está na [mesma] faixa de risco que a talidomida ou o micofenolato, no entanto, devido à complexidade da coleta desses dados, este estudo pode não contemplar toda a extensão dos possíveis riscos. Ele também não forneceu informações sobre os linfócitos B, a função imunológica ou os riscos de infecção na prole exposta”.

Outro relato de caso, publicado no periódico Annals of the Rheumatic Diseases pelas Dra. Helle Bitter, afiliada ao departamento de reumatologia do Hospital de Kristiansand na Noruega, foi o primeiro a mostrar a passagem transplacentária do belimumabe em humanos. Outros estudos anteriores mostraram essa passagem transplacentária de anticorpos IgG monoclonais em pacientes tratadas com inibidores do fator de necrose tumoral ou rituximabe. Embora a última infusão do medicamento tenha sido administrada no final do segundo trimestre, o belimumabe estava presente no soro extraído do cordão umbilical ao nascimento, sugerindo concentrações muito mais altas antes da interrupção do tratamento. Embora a concentração de linfócitos B tenha diminuído ao nascimento, ela retornou a valores normais quatro meses após o parto. O número de linfócitos B no organismo materno permaneceu baixo durante todo o período do estudo, mantendo-se assim até sete meses após o parto. Os autores afirmaram que a criança do caso relatado teve uma resposta vacinal normal e, exceto pelos níveis reduzidos de linfócitos B no momento do nascimento, até os seis anos não apresentou efeitos adversos causados pela exposição medicamentosa pré-natal.

“A transferência do belimumabe da mãe para o bebê nesse relato de caso representa o nível que esperaríamos com base em estudos semelhantes em binômios bebê-mãe com outros anticorpos biológicos IgG1, como o adalimumabe, cuja concentração durante o tratamento é cerca de 60% mais elevada do que o nível materno no momento do nascimento”, disse a Dra. Megan.

“O fato de o bebê ter pouquíssimos linfócitos B ao nascer é preocupante para mim e demonstra o efeito duradouro do belimumabe proveniente do organismo materno sobre o sistema imunológico do bebê, mesmo quando o medicamento foi interrompido 14 semanas antes do parto. Embora este bebê específico não tenha tido problemas infecciosos, com o uso mais generalizado, parece possível que os bebês tenham taxas mais altas de infecções após a exposição intrauterina ao belimumabe.”

As pesquisas sobre lúpus necessitam muito de estudos controlados sobre novos agentes biológicos na gravidez, disse a Dra. Megan. “Mulheres com lúpus ativo durante a gravidez, especialmente aquelas com nefrite lúpica ativa, continuam sofrendo desfechos trágicos em um ritmo alarmante. Os tratamentos mais recentes para a nefrite lúpica dão alguma esperança de que controlemos essa doença durante a gravidez de forma mais eficaz. Os dados disponíveis sugerem que os riscos desses medicamentos não são tão grandes a ponto de tornar os estudos desnecessários. Nossos dados atuais não nos permitem equilibrar suficientemente os possíveis riscos e benefícios de forma que produzam uma orientação clinicamente útil. Ensaios clínicos com esses medicamentos, portanto, nos permitiriam identificar melhores estratégias de tratamento, que poderiam resultar em mulheres, gestações e bebês mais saudáveis”.

O estudo foi financiado pela GlaxoSmithKline. A Dra. Megan Clowse relatou já ter recebido remunerações por consultoria e doações das farmacêuticas UCB e GlaxoSmithKline relacionadas com gravidez em mulheres com lúpus.

Este conteúdo foi originalmente publicado no MDedge.com ─ Medscape Professional Network.

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