Melhores estimativas feitas para o risco de retinopatia por hidroxicloroquina

Lisa Mulcahy

24 de janeiro de 2023

Novo estudo publicado em 17 de janeiro no periódico Annals of Internal Medicine apresenta provavelmente a melhor estimativa, até o momento, do grau de risco de retinopatia para os pacientes que fazem uso do antimalárico hidroxicloroquina, decorrente principalmente do acúmulo da dose tomada durante os cinco primeiros anos de uso.

A hidroxicloroquina trabalha para diminuir a atividade do sistema imunitário do paciente, o que é eficaz em muitos casos de lúpus eritematoso sistêmico, uma das indicações mais comuns para este medicamento. No entanto, um desfecho adverso do tratamento pode ser a retinopatia pela hidroxicloroquina, uma forma progressiva de perda da visão entre os pacientes que tomam o medicamento durante um período prolongado (principalmente por mais de cinco anos). A doença costuma ser assintomática, embora alguns pacientes apresentem escotoma paracentral e diminuição da discriminação das cores. Os pacientes também podem notar formas brilhantes intermitentes no seu campo visual e descobrir que têm dificuldade de leitura. Por fim, a retinopatia pela hidroxicloroquina pode levar a perda da acuidade visual, da visão periférica e da visão noturna.

Pesquisadores da Kaiser Permanente Northern California e da Harvard Medical School analisaram 3.325 pessoas que receberam hidroxicloroquina por cinco anos ou mais entre 2004 e 2020. Seu objetivo era caracterizar o risco em longo prazo de incidência da retinopatia pela hidroxicloroquina e examinar em que grau a dose média da hidroxicloroquina nos cinco primeiros anos de tratamento serviria para a previsão do risco.

 

Estimaram então o risco de retinopatia após 15 anos, de acordo com os níveis médios de dose dos pacientes durante os cinco primeiros anos de tratamento. No geral, 81 participantes tiveram retinopatia pela hidroxicloroquina com incidências cumulativas totais de 2,5% após 10 anos e 8,6% após 15 anos; o risco foi maior para os pacientes que receberam uma dose maior durante os cinco primeiros anos de tratamento.

O mecanismo da toxicidade da hidroxicloroquina ainda não foi inteiramente elucidado. Há evidências de que a toxicidade ocorre porque a hidroxicloroquina se liga em altas concentrações à melanina tanto no epitélio pigmentar da retina quanto na úvea. A hidroxicloroquina pode interferir na função lisossômica, levando à oxidação e ao acúmulo de lisossomas, que podem causar disfunção do epitélio pigmentar da retina.

Dra. Nilanjana Bose

A retinopatia progressiva pode evoluir mesmo depois da suspensão do medicamento. "Acredita-se que seja um risco muito leve, porém importante", disse a Dra. Nilanjana Bose, reumatologista do Memorial Hermann Health System, nos Estados Unidos.

"Os pacientes que tomam hidroxicloroquina devem fazer o rastreamento de problemas de retina, sobretudo os pacientes idosos e os pacientes com qualquer tipo de comorbidade."

Em 2021, uma declaração de posição conjunta das sociedades American College of Rheumatology, American Academy of Dermatology, Rheumatologic Dermatology Society e American Academy of Oftalmology recomendou um exame oftalmológico inicial alguns meses depois do início do tratamento e, a seguir, o rastreamento adicional no quinto ano do tratamento, e depois anualmente.

Dra. Rukhsana Mirza

"A detecção precoce da retinopatia é importante para o prognóstico geral da visão, porque os efeitos tóxicos podem continuar mesmo após a suspensão do medicamento", disse a Dra. Rukhsana G. Mirza, professora de oftalmologia e educação médica na Northwestern University Feinberg School of Medicine, nos EUA.

"O exame de rotina em si não é suficiente para avaliar as alterações iniciais, e devem ser feitos exames especializados. Estes são a discriminação de cores, a campimetria, a tomografia de coerência óptica, a autofluorescência do fundo de olho e, em alguns casos, a eletrorretinografia multifocal. Além disso, a American Academy of Ophthalmology tem recomendações específicas relacionadas aos pacientes asiáticos, dado que eles podem ter um padrão diferente de retinopatia que também deve ser considerado."

Avaliações de risco mais precisas

A Dra. April Jorge, professora assistente de medicina no departamento de reumatologia, alergia e imunologia do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School e coautora do estudo, foi convidada pelo Medscape para discutir o estudo, como este se correlaciona com pesquisas anteriores e o que acrescenta de novo e útil para os reumatologistas e os oftalmologistas:

Medscape: Sua pesquisa descobriu que uma dose mais alta de hidroxicloroquina nos cinco primeiros anos de tratamento levou a maior risco de retinopatia. Existe alguma indicação de que uma dose mais baixa administrada com mais frequência neste período de cinco anos ou mais representaria um risco semelhante?

Dra. April Jorge

Dra. April: Em nosso estudo, avaliamos a dose de hidroxicloroquina nos cinco primeiros anos de uso, mas acompanhamos os pacientes que continuaram o medicamento por mais de cinco anos, até 15 anos de uso. Portanto, comparamos o risco de retinopatia pela hidroxicloroquina associada a diferentes doses do medicamento, mas para o mesmo tempo de uso. Descobrimos que, com qualquer dose de hidroxicloroquina, o risco de retinopatia aumenta quanto mais tempo o medicamento for usado. No entanto, os pacientes que utilizaram uma dose mais alta de hidroxicloroquina apresentaram maior risco de ter retinopatia com o passar do tempo.

Embora as diretrizes atuais recomendem evitar qualquer dose de hidroxicloroquina acima de 5 mg/kg/dia para reduzir o risco de retinopatia, identificamos o maior risco de retinopatia associado a doses acima de 6 mg/kg/dia do que entre 5 e 6 mg/kg/dia e o menor risco com a dose abaixo de 5 mg/kg/dia.

Medscape: Como o seu estudo se alinha às pesquisas anteriores sobre os riscos da hidroxicloroquina ou amplia essas pesquisas?

Dra. April: Um importante estudo prévio sobre a retinopatia por hidroxicloroquina foi o estudo de 2014 dos médicos Dr. Ronald Melles e Dr. Michael Marmor, publicado no periódico JAMA Ophthalmology. Antes do estudo em tela, esse tinha sido o maior estudo a utilizar o método de rastreamento moderno (tomografia de coerência óptica) para detectar a retinopatia pela hidroxicloroquina. Essa técnica de rastreamento é mais sensível do que os métodos mais antigos, por isso consegue detectar casos iniciais/leves de retinopatia, tipicamente assintomáticos. Em comparação aos estudos mais antigos, esse estudo de 2014 identificou um risco muito maior de retinopatia pela hidroxicloroquina do que o observado anteriormente.

No entanto, esse estudo de 2014 teve algumas limitações importantes que poderiam influenciar as estimativas de risco, como o uso de casos prevalentes. Uma caraterística fundamental do nosso estudo é que tomamos várias medidas importantes para gerar estimativas de risco mais precisas. Essas medidas compreenderam o uso de uma coorte de incidência da doença e a detecção da incidência de casos de retinopatia por meio da revisão seriada de exames de tomografia de coerência óptica (rastreamento).

Para alcançar um alto grau de rigor metodológico na identificação correta dos desfechos de retinopatia, tivemos oftalmologistas especializados fazendo a avaliação mascarada de todos os exames de rastreamento, e avaliamos a confiabilidade entre os avaliadores dessas interpretações dos exames. Portanto, nosso estudo agrega à literatura estimativas mais precisas do risco de retinopatia. Identificamos menor incidência cumulativa de retinopatia do que foi identificada no estudo de 2014, mas o risco ainda é notável.

Também exclusivo do nosso estudo, classificamos a gravidade dos desfechos de retinopatia pela hidroxicloroquina. Isso foi importante, pois constatamos que a maioria dos casos de retinopatia detectados por meio do rastreamento de rotina é leve e presumivelmente assintomática. Isso provavelmente será uma notícia tranquilizadora para os pacientes que podemos rastrear para este evento adverso a fim de fazer a detecção cedo e evitar a perda da visão.

Outra diferença importante foi termos avaliado o risco de retinopatia associado ao uso de mais de 6 mg/kg/dia, entre 5 a 6 mg/kg/dia e menos de 5 mg/kg/dia, enquanto o grupo da dose mais alta avaliada no estudo de 2014 incluiu todos os pacientes que utilizavam mais de 5 mg/kg/dia. O risco foi consideravelmente maior no grupo acima de 6 mg/kg/dia do que no grupo 5 a 6 mg/kg/dia.

Medscape: Como os reumatologistas e oftalmologistas podem usar essas novas informações especificamente para tratar melhor seus pacientes?

Dra. April: Nosso estudo traz estimativas mais precisas do risco de retinopatia pela hidroxicloroquina do que os estudos anteriores. Essas estimativas de risco podem ser usadas quando os reumatologistas (e outros médicos que prescrevem hidroxicloroquina) considerarem os riscos e os benefícios desse medicamento, que, de modo geral, é importante e bem tolerado. O risco associado a diferentes posologias também poderia fundamentar as decisões acerca da dose, dado que uma dose acima de 6 mg/kg/dia pode ser mais preocupante do que a utilização de doses na faixa de 5 a 6 mg/kg. Os oftalmologistas também podem usar essas novas estimativas de risco para orientar os pacientes sobre a importância do rastreamento da retinopatia pela hidroxicloroquina e talvez possam dar alguma garantia aos pacientes de que o risco de retinopatia grave é baixo, desde que estejam sendo monitorados.

Os autores do estudo foram subsidiados por bolsas do National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases e da Rheumatology Research Foundation. Os autores informaram não ter conflitos de interesses relevantes. A Dra. Nilanjana Bose e a Dra. Rukhsana Mirza informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

Ann Intern Med. Publicado on-line em 17 de janeiro de 2023. Abstract

Este conteúdo foi originalmente publicado no Medscape .

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