Testes genéticos para detecção do câncer de próstata estão disponíveis no mercado, alguns deles com cobertura pela saúde suplementar. Mesmo que o aconselhamento genético seja um campo especializado de profissionais treinados na avaliação do câncer hereditário, e apesar das implicações dos testes genéticos para pacientes e familiares, os oncologistas e urologistas são os primeiros e, às vezes, os únicos que discutem essa opção de teste com seus pacientes.
“O urologista é o profissional de primeira linha, tem capacidade e treinamento para identificar a doença, sugerir exames e orientar a família. A partir daí, a depender da anamnese e da história clínica, o geneticista vai funcionar como um assessor, mesmo porque às vezes é biólogo, não médico. Ele vai enviar a informação ao urologista, que executa a conduta preconizada e a partir daí vai aprimorar o diagnóstico, tratar ou compartilhar o tratamento com outro profissional, seja da quimioterapia ou radioterapia”, disse ao Medscape o Dr. Marco Aurélio Lipay, professor membro da Disciplina de Genética e Biologia Molecular da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU). O Dr. Marco Aurélio publicou o livro Genética Oncológica Aplicada à Urologia no ano de 2001 e é colaborador do capítulo sobre Testes Genéticos do livro Condutas em Cânceres Urológicos, a ser lançado este mês pela SBU.
“No passado, o Brasil tinha poucos geneticistas, mas nos últimos 10 a 15 anos houve um aumento na capacitação de médicos na área oncogenética, tanto de médicos geneticistas quanto de oncologistas. A maioria dos pedidos de testes genéticos vem direto de oncologistas”, afirmou o Dr. Danilo Viana, médico geneticista da Mendelics, um dos laboratórios que oferecem o serviço no Brasil.
O modelo híbrido, no qual os prestadores de cuidados de saúde fornecem a informação, solicitam os testes e, se necessário, encaminham ao aconselhamento genético os pacientes apropriados, é uma das opções considerada por especialistas em avaliação do risco e genética do câncer em um artigo recente do periódico Nature Reviews Urology. [1]
A Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM) elaborou um parecer técnico para, entre outros objetivos, orientar médicos de outras especialidades no momento de avaliar a confiabilidade de um teste genético. A SBMG recomenda levar em consideração não apenas a sensibilidade, a especificidade e o valor preditivo dos testes, mas também discutir cuidadosamente com o paciente e familiares no período pré-teste os riscos e benefícios, entre eles o impacto emocional, social e psicológico na vida do paciente e de sua família. [2]
Na conversa com o paciente, é necessário informar que o risco populacional de câncer de próstata é de 11%, mas aproximadamente 85% dos tumores de próstata são esporádicos, e os tumores hereditários (5% a 10%) ou familiares somam os 15% restantes. É preciso compartilhar os critérios de rastreamento pelos testes genéticos germinativos recomendados pelas diretrizes, assim como a conduta a ser tomada com relação aos resultados.
Os tumores hereditários são definidos como câncer de próstata em três gerações consecutivas, ou dois parentes de primeiro grau diagnosticados com câncer de próstata antes dos 55 anos, ou três parentes de primeiro grau com a doença. Nos tumores familiares, pode haver algumas características de tumores hereditários, mas não há a presença de mutações. [3]
Na estratégia de sequenciar genes candidatos, a escolha dos genes se baseia no conhecimento disponível sobre a etiologia mais provável da doença. Homens com mutações genéticas específicas (variantes patogênicas ou prováveis patogênicas) podem ter um aumento de 2 a 10 vezes no risco de câncer de próstata. [1] Diferentes genes estão associados não apenas a diferentes graus de risco, mas a características e manifestações de câncer de próstata e tumores adicionais.
Os testes genéticos germinativos para câncer de próstata hereditário englobam testes específicos e de genes ligados a outras síndromes hereditárias que aumentam o risco de câncer de próstata, como a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário (HBOC) e a síndrome de Lynch.
Quem deve fazer os testes?
“Não precisamos testar todos os homens porque não existe nem remédio nem cirurgia profilática para câncer de próstata”, justificou o oncologista e oncogeneticista Dr. Rodrigo Guindalini, da Oncologia D´Or. Testes genômicos devem ser indicados apenas quando há um potencial impacto no tratamento do paciente ou para oferecer orientação à família.
A recomendação mais robusta é para os pacientes com câncer de próstata metastático. Há condições específicas para os casos de tumor localizado. Conhecer a história familiar de câncer (não apenas de próstata, mas de mama, ovário, pâncreas, cólon e/ou reto, útero, intestino delgado, trato urinário e pele) é importante para a suspeita de câncer de próstata hereditário. A síndrome de Lynch predispõe ao câncer de próstata, assim como de cólon e/ou reto, pâncreas, ovário, útero, intestino, trato urinário e carcinoma sebáceo.
Atualmente, as diretrizes mais seguidas são as redigidas por especialistas de uma aliança de 32 centros de câncer, The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). [4]
Para testagem genética germinativa, são estabelecidas as seguintes recomendações:
1. Homens com câncer de próstata metastático (recomendado)
2. Homens com câncer de próstata não metastático, mas com um dos seguintes fatores de risco (considerar):
a. Ascendência judaica asquenaze
b. Doença localmente avançada (T3 ou maior)
c. Patologia ductal/intraductal
d. ISUP grau ≥ 4 (escore de Gleason ≥ 8)
3. Critérios por história familiar:
a. Homens com irmão ou pai, ou dois ou mais parentes com diagnóstico de câncer de próstata < 60 anos, com diagnóstico de doença metastática ou que foram a óbito em decorrência da doença (recomendado)
b. Dois ou mais parentes com tumores do espectro de neoplasia hereditária de mama e ovário (mama, pâncreas, ovário) ou da síndrome de Lynch (cólon, urotelial) (especialmente se diagnóstico < 50 anos) (considerar)
A maioria das recomendações da NCCN são consideradas categoria 2A, descritas como um nível mais baixo de evidência, mas com consenso uniforme.
As diretrizes da NCCN não são as únicas, mas uma revisão das outras diretrizes evidenciou consenso na recomendação de testes genéticos para homens com câncer de próstata metastático, especialmente testes de BRCA2, e também de testes de outros genes de reparo do ADN. As recomendações não são completamente consistentes sobre quais pacientes com doença localizada devem fazer testes genéticos. [5]
Mesmo seguindo as diretrizes, na maioria dos pacientes testados não será possível detectar uma alteração hereditária. Apenas entre 7,3% e 16,2% dos pacientes com neoplasia metastática são portadores de mutações germinativas. A porcentagem é ainda menor nos pacientes com tumores localizados (1,6% a 3,8%) e naqueles com tumores localizados de alto risco (6% a 8,9%). [6]
“Se um em cada oito homens com câncer de próstata metastático tem uma alteração genética relevante, significa que nos outros sete o teste é negativo”, comentou o Dr. Rodrigo. “Mas essa informação de não ter aquele gene de altíssimo risco gera informação relevante sobre o que não se deve fazer na orientação da família.” De acordo com o oncogeneticista, essa informação ajuda a identificar uma forma de orientação mais racional do paciente, evitando o desespero dos familiares.
Homens assintomáticos, por exemplo, podem atender aos critérios para a realização dos testes. É raro que um homem não afetado seja o primeiro a fazer os testes genéticos em uma família. O cenário mais comum é que ele seja abordado para fazer o teste quando se identifica que uma mulher de sua família carrega uma mutação de BRCA1 ou BRCA2 (ou uma mutação em outro gene). [] 7] O Dr. Rodrigo dá outro exemplo: “Se um paciente que atendia aos critérios for a óbito por câncer de próstata, essa indicação de teste se transfere para o parente homem sem câncer.”
Exceto nos casos especificados claramente nas diretrizes, não há indicação para homens assintomáticos. “Deve ficar claro que o teste genético não faz diagnóstico do câncer em si, e seu uso como ferramenta de rastreamento populacional ainda é objeto de estudos para o futuro”, frisou o Dr. Danilo.
O que se procura
As alterações tanto no gene BRCA1 quanto no gene BRCA2 são importantes, mas as mutações de BRCA2 estão mais fortemente associadas ao câncer de próstata do que as de BRCA1, e têm sido associadas ao câncer mais agressivo, com diminuição da sobrevida específica do câncer de próstata. [1] Os portadores do BRCA2 também foram diagnosticados com câncer de próstata em uma idade mais jovem do que não portadores (61 versus 64 anos). [] 8]
A síndrome de Lynch está associada a mutações nos genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, os dois últimos associados a um aumento de aproximadamente três vezes do risco de câncer de próstata. [1]
Há uma série de outros genes que, quando mutados, interferem no reparo do ADN e podem ser importantes para a determinação terapêutica. Mutações no gene HOXB13 estão associadas a um risco aproximadamente 8 vezes maior de câncer de próstata e cerca de 10 vezes maior de doença de início precoce. A sua detecção não altera o tratamento da doença avançada, mas pode ter um papel na orientação familiar. [1]
Até agora, foram identificados cerca de 200 loci de suscetibilidade para câncer de próstata, muitos de significância clínica ainda desconhecida. Ainda são necessários mais estudos sobre a correlação entre genótipo e fenótipo, os quais deveriam convergir em uma metanálise. [] 9]
Testes disponíveis
O sequenciamento dos genes BRCA1 e BRCA2 tem cobertura obrigatória pela Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) em casos específicos.
A Resolução Normativa nº XXX/2018 da ANS, em seu Anexo II, estabelece como beneficiados os pacientes com câncer de próstata (escore de Gleason ≥ 7) e ≥ 2 familiares de primeiro, segundo e terceiro graus (do mesmo lado da família) com câncer de mama e/ou ovário e/ou pâncreas ou próstata (escore de Gleason ≥ 7) em qualquer idade. Também estão incluídos pacientes diagnosticados ou não com câncer quando houver mutação deletéria em BRCA1 ou BRCA2 em familiares de primeiro, segundo e terceiro graus. [10]
“O rol deve melhorar, pois ainda não considera paciente metastático, apenas história familiar”, disse o Dr. Rodrigo.
O painel de genes que alguns convênios aceitam permite pesquisar vários genes candidatos simultaneamente por sequenciamento de nova geração (NGS, sigla do inglês next-generation sequencing). Como pode existir diversidade entre os genes contidos nos painéis oferecidos para o mesmo grupo de doença pelos diversos laboratórios, a SBGM recomenda que o médico tenha certeza de que os genes que considera importantes, conforme a suspeita clínica, estejam contidos no painel solicitado. Ressalta também que nem sempre um painel com maior número de genes significa um painel mais resolutivo ou com maior aplicabilidade clínica. [2]
De acordo com o Dr. Danilo, o painel simples para câncer de próstata ou urotelial deve incluir todos aqueles que são importantes e para os quais há evidências robustas. O Dr. Danilo lista os genes BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
Para cada paciente, as variantes encontradas são classificadas segundo a significância clínica, pelos critérios do American College of Medical Genetics (ACMG), de 1 até 5, sendo: 5 = patogênicas; 4 = provavelmente patogênicas; 3 = de significado incerto; 2 = provavelmente benignas; e 1 = benignas. [10] ]
O laudo da Mendelics, por exemplo, inclui as variantes patogênicas e provavelmente patogênicas porque exigem resposta clínica. As variantes de significado incerto também são informadas. O Dr. Rodrigo alerta, no entanto, que a classificação das variantes é dinâmica, e que algumas deixaram de ser consideradas patogênicas e foram reclassificadas.
Há diferentes painéis que envolvem diferentes quantidades de genes. Os painéis mais abrangentes oferecem potencialmente maior chance de descobrir uma mutação e de não precisar repetir, mas incluem uma taxa elevada de detecção de variantes de significado incerto, achados secundários inesperados, mutações em genes nos quais o risco de câncer é desconhecido ou não bem estabelecido ou em genes não considerados nas diretrizes de conduta atuais. [1]
Ainda, e dependendo da síndrome do câncer, entre 70% e 92% dos pacientes estudados por meio de testes genéticos de painéis multigênicos permanecem com mutações negativas ou não diagnosticadas. [9]
O tipo de teste, a amostra e a técnica são escolhidas dependendo da clínica. Os testes somáticos se realizam em amostras do tecido tumoral, mas os testes germinativos (hereditários) podem ser realizados em vários tecidos. A escolha da amostra pode depender de qual tem mais possibilidade de gerar sequenciamento adequado. “Linfonodo e pulmão são melhores que próstata”, exemplificou o Dr. Rodrigo.
Nas amostras obtidas do tumor, a heterogeneidade inter e intratumoral pode afetar os resultados. E dependendo da antiguidade da amostra submetida à biópsia, a avaliação das células tumorais pode não mostrar as alterações ocorridas durante a progressão da doença.
A biópsia líquida, que envolve a análise do material tumoral a partir de amostras de líquidos orgânicos facilmente acessíveis, como sangue, permite a avaliação do ADN livre de células circulantes, ARN, proteínas, ADN mitocondrial, células tumorais circulantes ou vesículas extracelulares.
De acordo com o Dr. Rodrigo, a biópsia líquida é uma alternativa interessante para os pacientes que têm unicamente metástase óssea, que é um tecido pouco conveniente para análise genética. Uma outra indicação seria quando o volume do tumor está regredindo pela quimioterapia e dificulta a testagem.
Outros consideram que essa estratégia da biópsia líquida ainda precisa ser mais investigada antes de ser adotada no uso clínico de rotina. [9]
Para quê
Os benefícios clínicos dos testes genéticos para genes de suscetibilidade ao câncer de próstata ainda não foram totalmente estabelecidos. [] 7 ] “Quando o assunto ainda é controverso, se o médico indicar, tem que orientar o paciente dessa situação”, comentou o Dr. Marco Aurélio.
Em alguns casos, a realização de testes visa personalizar a conduta terapêutica. Dois medicamentos do grupo de inibidores da polimerase poli-(ADP-ribose) (PARP, sigla do inglês poly (ADP-ribose) polymerase) foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA com base em um espectro de mutações germinativas para uma forma de câncer de próstata avançado que não responde mais completamente a tratamentos que reduzem a testosterona, o câncer de próstata resistente à castração. Um deles, o olaparibe, tem registro na Anvisa.
“Se o tratamento é direcionado pela mutação, há evidências de que ofereceria a possibilidade de diminuir o tempo até a progressão e de aumentar a sobrevida. Mas só funciona para determinadas mutações, para outras, pioram a situação”, alertou o Dr. Rodrigo. De acordo com o médico, trata-se de um medicamento oral que tem efeitos adversos, mas o oncologista pode acompanhar.
O perfil das variantes pode influenciar também no uso precoce da quimioterapia de platina ou na escolha de determinados medicamentos imunoterápicos. A imunoterapia com anticorpo anti-PD-1 (pembrolizumabe) disponível no Brasil é considerada uma opção em algumas diretrizes para homens com deficiência de reparo de incompatibilidade de ADN. Acredita-se que determinadas mutações possam aumentar o risco de complicações tardias da radioterapia de feixe externo, [7] mas até agora as diretrizes da NCCN afirmam que essa hipótese não deve levar a uma recomendação de evitar a radioterapia. Outro benefício potencial é no momento de decidir, em pacientes submetidos a radioterapia, quais pacientes necessitam intensificação do tratamento em combinação com terapia hormonal. E de se realizar ou não radioterapia de resgate em pacientes com patologia desfavorável após prostatectomia radical. [] 12-13] O grau de recomendação desses usos, no entanto, é fraco.
De forma geral, no caso de câncer localizado, a utilidade de detectar mutações hereditárias ainda é vista com cautela. Para algumas mutações germinativas haveria evidências de desfecho pior em uma vigilância ativa versus tratamento, “mas neste cenário, há controvérsia e por enquanto não se evita a vigilância ativa”, referiu o Dr. Rodrigo.
E quando o paciente sem câncer diagnosticado apresenta uma mutação?
Uma análise preliminar do estudo IMPACT, em que aos portadores de mutação de BRCA1 e de BRCA2 e controles de 40 a 69 anos era oferecida uma biópsia se o PSA > 3,0 ng/ml, demonstrou que portadores de mutação de BRCA2 têm maior incidência de câncer de próstata, idade mais jovem no diagnóstico e tumores mais clinicamente significativos. Para os autores, aos homens portadores de uma mutação de BRCA2 devem ser oferecido o rastreamento anual com PSA. [] 5 ]
“Neste cenário, começamos a levantar a possibilidade de ser mais proativo em relação à investigação da presença de câncer com níveis de PSA mais baixos do que se recomenda para a população geral. Não é uma recomendação consensual, mas a ponderar”, concluiu o Dr. Rodrigo.
As diretrizes atuais da NCCN recomendam considerar a tomada de decisão compartilhada com os homens portadores de mutações de BRCA1 ou BRCA2 acerca do início do rastreamento do câncer de próstata aos 40 anos de idade e considerar o rastreamento anual versus a cada dois anos. [] 4] Atualmente, não há medicamentos para a prevenção do câncer de próstata nem ensaios clínicos em andamento de quimioterapia para homens de alto risco, entre eles portadores de variantes patogênicas de alto risco. [] 7]
A orientação
Na opinião do Dr. Danilo, se seguidas as diretrizes, não há risco de excesso de diagnóstico prescindível. “Na população de alto risco, para aqueles pacientes com mutação, indicamos o rastreamento precoce com PSA, mesmo sabendo que o PSA pode levar a resultados falso-positivos, ou seja, que o tumor não venha a ser confirmado em uma eventual biópsia. Indicamos o início precoce do rastreamento com PSA pois queremos diminuir a chance de perder diagnósticos, porque esses tumores costumam ter uma evolução mais rápida.”
O Dr. Marco Aurélio insiste na necessidade de informar que os testes genéticos são para pacientes de nichos específicos. “A genética, de modo geral, veio para ficar e tem o seu espaço. Os testes genéticos aprimoram o diagnóstico de forma a oferecer um tratamento mais personalizado e melhores resultados. As evidências são robustas, mas os resultados não são ainda os que a gente espera. A eficácia dos testes não é 100% e o custo tem que ser considerado. Por isso, vamos solicitar os testes genéticos para aqueles com indicação precisa, porque se usarmos de forma indiscriminada em tumores de baixo risco, a probabilidade de sucesso não é tão grande como nos riscos intermediários e altos.”
Entender o gerenciamento personalizado do risco do câncer e a medicina de precisão são dois aspectos importantes para desenvolver estratégias colaborativas com aconselhamento genético.
O Dr. Rodrigo Guindalini e o Dr. Marco Aurélio Lipay declaram não ter conflitos de interesses relacionados ao tema. O Dr. Danilo Viana é funcionário da Mendelics, que comercializa testes genéticos.
Roxana Tabakman é bióloga, jornalista freelancer e escritora residente em São Paulo, Brasil. Autora dos livros A saúde na Mídia, Medicina para Jornalistas, Jornalismo para médicos (em português) e Biovigilados (em espanhol). Acompanhe o trabalho dela no Twitter: @roxanatabakman.
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Citar este artigo: Como utilizar os testes genéticos para câncer de próstata na prática clínica - Medscape - 2 de dezembro de 2022.
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