Hematomas, lombalgia e sangramento em uma mulher de 42 anos

Discussão

A radiografia de crânio apresenta múltiplas lesões osteolíticas em saca-bocado, consideradas típicas do mieloma. Lesões semelhantes foram observadas nas radiografias da coluna lombar, nos ossos da pelve e na escápula da paciente. Uma biópsia de medula óssea revelou camadas de células plasmacitoides em vários estágios de desenvolvimento, com substituição acentuada do tecido hematopoiético normal. Mais de 90% dessas células eram morfologicamente plasmoblastos, enquanto as demais eram células plasmáticas maduras. Essas células foram negativas para anticorpos contra o antígeno leucocitário comum, CD117, a citoqueratina, o antígeno carcinoembrionário e a quinase de linfomas anaplásicos; entretanto, foram positivas para anticorpos da cadeia CD38, CD138, CD56 e λ leve, confirmando a natureza plasmoblástica e a origem monoclonal dessas células. Isto confirmou o diagnóstico de mieloma. A paciente não apresentou hipergamaglobulinemia, pico monoclonal na eletroforese de proteínas séricas ou proteínas de Bence-Jones na urina, indicando a natureza não secretora dessas células.

O mieloma múltiplo é uma neoplasia linfoide de células B, caracterizada pela proliferação clonal maligna e pelo acúmulo de células plasmáticas na medula óssea, que sintetizam imunoglobulinas anormais. É o tumor maligno primário ósseo mais comum, representando aproximadamente 1% de todas as neoplasias ósseas e 10% de todas as neoplasias hematológicas. A mediana de idade ao diagnóstico é de 60 a 65 anos; entretanto, em menos de 2% dos casos ocorre antes dos 40 anos de idade. Não foram estabelecidos fatores de risco de mieloma, embora tenham sido implicados o estilo de vida, hábitos alimentares, agentes ocupacionais e ambientais, a estimulação imunitária crônica, obesidade e situação socioeconômica desfavorável. ^[1]

A apresentação clínica do mieloma varia, de indolente a doença muito agressiva. Os sinais e sintomas estão relacionados com os efeitos da massa tumoral, da destruição óssea, da deposição proteica em vários órgãos e da depressão imunitária. ^[2] Entre as diversas apresentações, 10% a 40% dos pacientes estão assintomáticos. Os sintomas mais comuns observados são dor na coluna vertebral (descrita por cerca de 70% dos pacientes), fraturas patológicas, sintomas relacionados com a anemia, tendência ao sangramento e/ou neuropatia periférica. ^[3] O paciente também pode ter história de infecção de repetição por hipogamaglobulinemia. O diagnóstico de mieloma múltiplo é feito por meio de critérios maiores e menores, como a existência e o número de células plasmáticas na medula óssea, a quantificação das imunoglobulinas monoclonais séricas por imunoeletroforese proteica, a imunofixação e as lesões ósseas líticas. A ressonância magnética é útil para a detecção de lesões na coluna torácica e lombar, o comprometimento paraespinal e a compressão precoce da medula, podendo detectar até 40% de alterações espinais nos pacientes com gamopatias assintomáticas, nos quais os estudos radiográficos são normais. ^[4] Diversas aberrações estruturais e numéricas em cromossomos foram descritas, sendo a mais comum a translocação (11;14). A translocação do cromossomo 11q13 tem sido associada a um prognóstico reservado. ^[5,6]

A dosagem das imunoglobulinas monoclonais circulantes tem sido o padrão para o diagnóstico e a conduta nos casos de mieloma. Entretanto, em cerca de 1% a 5% dos casos, nenhuma proteína pode ser detectada no sangue ou na urina. Esta variante é conhecida como mieloma múltiplo não secretor e resulta da ausência de síntese pelas células tumorais ou da rápida degradação destas proteínas na circulação. ^[7]

Com base na incapacidade das células plasmáticas neoplásicas de sintetizarem imunoglobulina ou na falha desses componentes para serem exportados das células, estas foram classificadas em dois tipos: o tipo não produtor (15%), no qual as imunoglobulinas não são encontradas nas células plasmáticas, e o tipo produtor (85%), no qual as imunoglobulinas são encontradas nas células plasmáticas, mas não no sangue. Nesses casos, o resultado positivo da imunocoloração da medula óssea para os marcadores CD38, CD138 e CD56 e os anticorpos da cadeia leve anti-κ ou anti-λ são úteis na confirmação do diagnóstico de mieloma não secretor. A introdução de ensaios para quantificar o κ circulante e as cadeias λ leves livres tornou possível reclassificar aproximadamente metade a dois terços dos pacientes antes considerados como tendo mieloma não secretor. ^[8]

Devido à ausência de altos níveis séricos de imunoglobulina no mieloma múltiplo não secretor, a formação de rouleaux e a alta velocidade de hemossedimentação podem não ser observadas. Pode-se encontrar um nível elevado de enzimas fosfatase alcalina e desidrogenase láctica, sendo esta última indicadora de um curso clínico agressivo. Os níveis de microglobulina β-2 também podem estar aumentados e tendem a se correlacionar diretamente com a carga tumoral. A biópsia da medula óssea mostra infiltrado plasmocitário na faixa de 20% a 90%.

Uma vez diagnosticada a doença, seu estadiamento é feito pelo sistema de estadiamento tradicional de Durie-Salmon ou pelo sistema de estadiamento internacional, mais usado atualmente, que define fatores que influenciam a sobrevida de um paciente e tem três estágios baseados nos níveis de albumina sérica e da β-2 microglobulina. A sobrevida mediana global é de 62 meses para o estágio I, 44 meses para o estágio II e 29 meses para a doença em estágio III. Outros fatores que influenciam o prognóstico e a sobrevida são o estado da função renal do paciente, a morfologia das células plasmáticas, o índice de marcação das células plasmáticas e as alterações cromossômicas. ^[9,10,11]

O índice de marcação de células plasmáticas pode ser útil no estabelecimento do diagnóstico de mieloma e fornecer informações sobre o prognóstico. O índice de marcação das células plasmáticas fornece uma medida da taxa de proliferação das células plasmáticas neoplásicas na medula óssea. ^[12] Um índice de marcação de células plasmáticas de ≥ 1% é um forte indicador de doença ativa e indica pior prognóstico.

O teste de cadeia leve sem soro é outra ferramenta que pode determinar a progressão da doença no mieloma múltiplo e a resposta ao tratamento. Khoriaty et al. avaliaram o uso de cadeia leve sem soro na avaliação de pacientes com mieloma múltiplo não secretor, conforme proposto pelo International Myeloma Working Group e critérios de progressão. ^[13] Embora os pesquisadores corroborem a confiabilidade prognóstica do teste da cadeia leve livre sérica, esse ensaio foi limitado pelo fato de que metade da doença dos pacientes não foi avaliável (conforme definido pela cadeia leve livre de soro < 100 mg/L). Assim, o ensaio sorológico de cadeia leve livre pode ser utilizado para monitorar o curso do mieloma múltiplo e o efeito do tratamento apenas nos pacientes com cadeia leve sem soro mensurável (100 mg/L ou superior).^[13] É necessária uma investigação mais aprofundada.

O principal objetivo no tratamento do mieloma é controlar a doença e proporcionar conforto aos pacientes. Há diferentes modalidades de tratamento, como quimioterapia, radioterapia, imunomodulação e transplante de medula óssea. O mieloma múltiplo é muito sensível à quimioterapia, que é o método de tratamento primário. A escolha da quimioterapia depende de vários fatores, como idade do paciente, probabilidade de receber transplante autólogo de células-tronco, estado funcional e função renal. Os pacientes são divididos em três categorias principais: (1) pacientes jovens e potenciais receptores de transplante; (2) pacientes de alto risco com doença avançada que sejam potenciais receptores de transplantes; e (3) pacientes idosos sem indicação de transplante. Em geral, a conduta primária para os pacientes com mieloma com indicação de tratamento sistêmico é se o transplante de células-tronco faz parte da estratégia.

Para a primeira categoria de pacientes, a combinação farmacológica mais utilizada é o tratamento com lenalidomida e dexametasona ou bortezomibe com dexametasona. A lenalidomida, um análogo da talidomida, proporciona melhor taxa de resposta quando associada a altas doses de dexametasona do que a monoterapia com altas doses de dexametasona. ^[14] Em 2003, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou um inibidor de proteassoma, o bortezomibe, para pacientes com recidiva de mieloma. Um ensaio clínico randomizado constatou que o bortezomibe com dexametasona foi mais eficaz do que a associação de (vincristina/doxorrubicina//dexametasona) para a indução. Uma taxa de resposta superior também foi demonstrada quando uma associação de bortezomibe, talidomida e dexametasona foi comparada à talidomida e dexametasona. O bortezomibe também demonstra um benefício especial nos pacientes com leucemia de células plasmáticas e insuficiência renal. ^[15]

A segunda categoria é a dos pacientes de alto risco com doença em estágio avançado. Esses pacientes representam aproximadamente 25% dos pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado; eles tendem a ter menor sobrevida global, respondem aos tratamentos tradicionais de indução, mas costumam recidivar rapidamente. O uso de talidomida, lenalidomida e bortezomibe melhorou os resultados para este grupo de alto risco.

Um esquema típico é o bortezomibe/lenalidomida/dexametasona; o bortezomibe é administrado por via intravenosa em menos de um minuto de 1,3 mg/m² nos dias 1, 4, 8 e 11, junto com 25 mg por dia de lenalidomida administrada por via oral nos dias 1 a 14, junto com 20 mg por dia de dexametasona administrada por via oral nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 ou 40 mg por via oral diariamente nos dias 1, 8 e 15. Isto ocorre em um ciclo de 21 dias no total de três ou quatro ciclos.

Uma vez obtida resposta, esses pacientes podem ser considerados para transplante autólogo de células-tronco.

Em 2012, o carfilzomibe (Kyprolis), inibidor de proteassoma, foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos dois tratamentos anteriores, inclusive com bortezomibe e um imunomodulador, e demonstraram progressão da doença em ou no prazo de 60 dias após o término do tratamento. A aprovação se baseou em um ensaio clínico multicêntrico de fase 2b com 266 pacientes com mieloma múltiplo recidivado após outros tratamentos. O estudo avaliou a taxa de resposta global, que foi de 22,9% em uma duração mediana de 7,8 meses. ^[19]

A pomalidomida (Pomalyst), um análogo da talidomida, também foi aprovada para o mieloma múltiplo nos pacientes com progressão da doença apesar de dois tratamentos prévios (inclusive lenalidomida e bortezomibe). Para mais informações, consulte: Multiple Myeloma Treatment Protocols .

A terceira categoria, formada pelos pacientes idosos (> 70 anos) que não se qualificam para transplante de células-tronco, geralmente recebe tratamento combinado com um dos esquemas mais utilizados — dependendo do quadro clínico do paciente e da estratificação de risco. Os pacientes que apresentam recidiva após o controle da doença inicial podem ser tratados com qualquer substância que ainda não tenha sido utilizada. Se a doença recidivar seis meses após a terapia inicial, então o esquema inicial pode ser usado novamente. Os pacientes com mieloma refratário são tratados com quimioterapia convencional ou transplante autólogo de células-tronco. O uso de combinações e tratamentos direcionados melhorou as respostas nesses pacientes. ^[16]

Vários estudos demonstraram que o transplante autólogo de células-tronco é melhor que a quimioterapia combinada para os pacientes com mieloma com menos de 65 anos. Os pacientes geralmente recebem quatro a seis cursos de quimioterapia inicial, e suas células-tronco são mobilizadas com um fator de crescimento específico para as células primordiais da medula. Alguns pacientes (aproximadamente 10%) recidivam mesmo após o transplante autólogo de células-tronco, sendo que o tempo médio de recidiva é de quatro anos. Ao recidivar, alguns pacientes podem se beneficiar da repetição do transplante de células-tronco, particularmente se ainda houver um número adequado de células-tronco obtidas previamente. Os principais problemas são a mortalidade relacionada com o transplante e a recidiva tardia, com a recorrência dos pacientes até 10 anos após o transplante de células-tronco alogênicas.^[17] Os bisfosfonatos são utilizados na prevenção de complicações ósseas, e seu uso resulta em melhora da dor e em uma melhor qualidade de vida geral. A radioterapia é utilizada para tratar as regiões onde há lesão óssea localizada ou dor, ou para prevenir ou tratar uma fratura. Pode ser utilizada em combinação com a quimioterapia.^[18]

Os pacientes com mieloma não secretor são tratados da mesma forma que o mieloma múltiplo clássico. O diagnóstico e a monitorização de pacientes com mieloma não secretor dependem do excesso de células plasmáticas monoclonais na medula óssea e das lesões líticas ósseas. A maioria dos relatos publicados sugere que não há diferença significativa de sobrevida entre o mieloma múltiplo não secretor e o mieloma múltiplo. Os pacientes com mieloma múltiplo não secretor geralmente apresentam doença mais avançada do que os com mieloma clássico, e a sobrevida geral varia de 6 meses a 12 anos. Neste caso, o exame das lâminas de aspirado de medula óssea mostrou 65% de células plasmacitoides positivas para CD38 e CD138 na análise por citometria de fluxo. A avaliação citogenética convencional não revelou anomalias cromossômicas.

Neste caso, a paciente pertence ao subtipo produtor de mieloma múltiplo não secretor e está atualmente em tratamento de indução com ciclofosfamida, dexametasona e talidomida. Está clinicamente estável, e seus parâmetros bioquímicos começaram a melhorar. Durante sua consulta mais recente, sua hemoglobina era 10,5 g/dL, a contagem de plaquetas foi de 95 ˣ 10⁹/L, a fosfatase alcalina foi de 150 U/L, a desidrogenase láctica era de 610 UI/L e a β-2 microglobulina era de 2,1 µg/mL. As radiografias do crânio mostraram resolução significativa das lesões líticas. Ela está programada para fazer transplante de medula óssea.

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Citar este artigo: Hematomas, lombalgia e sangramento em uma mulher de 42 anos - Medscape - 25 de novembro de 2022.