Microbiota intestinal é cada vez mais importante para a oncologia clínica

Teresa Santos (colaborou Dra. Ilana Polistchuck)

Notificação

22 de novembro de 2022

Sabe-se que os microrganismos que habitam o corpo humano impactam de forma importante o tratamento oncológico e também os resultados após alguns procedimentos, entre eles, o transplante de medula óssea (TMO). Diante da importância do tema, especialistas discutiram o assunto durante uma sessão científica do 23° Congresso Brasileiro de Oncologia Clínica, realizado no início de novembro no Rio de Janeiro. A atividade foi moderada pela Dra. Anamaria Camargo, bióloga, coordenadora e pesquisadora do Centro de Oncologia Molecular do Instituto Sírio Libanês de Ensino e Pesquisa.

Microbioma intestinal: resposta ao tratamento oncológico

Segundo o Dr. Paulo Gustavo Bergerot, médico oncologista do Centro de Câncer de Brasília (Cettro) e da Oncoclínicas e diretor científico do Instituto Unity de Ensino e Pesquisa, um dos primeiros trabalhos investigando a microbiota intestinal de pacientes oncológicos foi publicado em 2015 pelo grupo do Dr. Sumanta Pal, do City of Hope Cancer Center (COH), na Califórnia, Estados Unidos, local onde o pesquisador de Brasília fez seu pós-doutorado.

No trabalho em questão, publicado no periódico Clin Cancer Res, [1] os autores pesquisaram o perfil bacteriômico de pacientes com câncer renal metastático e em uso de inibidores de tirosina-quinase (TKI, sigla do inglês Tyrosine Kinase Inhibitors). O grupo observou que pacientes com alto risco de apresentar diarreia como evento adverso relacionado ao uso dos TKI tinham maior concentração de Bacteroides e baixa concentração de Prevotella, enquanto os de menor risco tinham um status inverso, ou seja, alta concentração de Prevotella e baixa concentração de Bacteroides.

Também notaram que a concentração de Bifidobacterium, que é entendida como uma bactéria benéfica no microbioma intestinal, foi drasticamente menor nos pacientes com câncer renal metastático quando comparados à população geral.

Durante a apresentação, o Dr. Paulo mostrou dados de outro estudo que considera um divisor de águas no que tange a relação entre o microbioma intestinal e a imunoterapia. Para o especialista, entre as principais mensagens do trabalho publicado no periódico Science em 2018, [2] está a possível associação entre benefício clínico (sobrevida livre de progressão) e presença da Akkermansia Muciniphila.

“Outro achado importante foi a percepção de que a resistência primária à imunoterapia com inibidores de checkpoint pode ser atribuída à composição da microbiota intestinal”, destacou. E acrescentou que o grupo também notou que “antibióticos inibiam o benefício dos inibidores de checkpoint”.

Cada vez mais, a diversidade da microbiota tem se mostrado uma questão importante. De acordo com o especialista, estudos feitos com pacientes de rim metastático recebendo imunoterapia indicam que o aumento da diversidade microbiana está relacionado a melhores resultados de tratamento. [3] E, além das bactérias, outros organismos também têm se mostrado relevantes, por exemplo, os fungos, o chamado micobioma ou micobiota. Nesse caso, lembrou o palestrante, estudos apontam que Malassezia spp. foi correlacionado com pior resposta ao tratamento em pacientes com câncer.

Até hoje, segundo o Dr. Paulo, ainda não existe um método padrão de intervenção para a microbiota. As estratégias ainda estão em desenvolvimento. “O transplante de microbiota fecal foi bastante sedutor no início, porém dificuldades técnicas e de rapidez surgiram e, no momento, o foco acabou migrando para os prebióticos e probióticos”, pontuou.    

Entre as estratégias em destaque, está o uso de Clostridium butyricum MIYAIRI 588 (CBM 588). “Trata-se de um probiótico, mas, na verdade, ele se aproxima mais dos prebióticos”, explicou o Dr. Paulo. Segundo ele, essa bactéria melhora o microbioma intestinal, favorecendo o crescimento de bactérias positivas.

Um estudo retrospectivo de pacientes com câncer de pulmão em imunoterapia identificou, por exemplo, impacto significativo do CBM 588 tanto na sobrevida livre de doença quanto na sobrevida global. A pesquisa revelou ainda, segundo o médico, que pacientes que usaram antibiótico tiveram melhor resposta, o que vai na contramão do que a literatura vinha mostrando. [4] “Até então, os estudos evidenciavam que a antibioticoterapia tinha um efeito ruim quando combinada com a imunoterapia. No entanto, neste caso, o antibiótico foi utilizado em concomitância ao probiótico e vimos um efeito benéfico”, ressaltou.

O Dr. Paulo e equipe também identificaram benefício da suplementação com CBM 588 em pacientes com câncer renal metastático em uso de nivolumabe mais ipilimumabe. [5] Comparados aos indivíduos que só receberam a terapia oncológica, aqueles que também fizeram uso do probiótico tiveram maior taxa de resposta parcial e menor taxa de progressão da doença. Os resultados indicam, segundo o especialista, que a suplementação com produtos bacterianos vivos pode aumentar a atividade dos inibidores de checkpoint. No entanto, é necessário cautela na interpretação dos dados. Para o Dr. Paulo, ainda é preciso conduzir estudos com amostras maiores.

Transplante de medula óssea (TMO)

Quando se trata de TMO, é importante observar que existem diferentes cenários que precisam ser levados em consideração. Segundo o Dr. Vanderson Rocha, médico hematologista, professor do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), médico da Rede D'Or e consultor da Oxford University, é necessário, por exemplo, diferenciar o transplante autólogo, no qual o paciente é o próprio doador, do transplante alogênico, em que o doador é outra pessoa. Isso porque a questão imunológica será especialmente relevante nos transplantes alogênicos. Também é importante atentar para as diferentes fases do transplante: pré ou pós-transplante. E, ainda, individualizar o paciente.

No caso dos pacientes oncológicos, por exemplo, a microbiota provavelmente já estará alterada no início do transplante como consequência de contato prévio com quimioterapia, hospitalizações e outros procedimentos. “Notamos, portanto, que a microbiota vai ser individualizada em termos de tratamento porque cada paciente vai ter uma composição microbiana diferente”, destacou o Dr. Vanderson, explicando que isso significa, por exemplo, individualizar a profilaxia antibiótica em função da microbiota de cada paciente.

Atualmente, as principais causas de morte após transplante alogênico são: recaída, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda ou crônica, infecção ou toxicidade orgânica. "Já sabemos que a microbiota já está relacionada com todos esses desfechos", afirmou o palestrante.

Um dos primeiros trabalhos que mostrou a importância da microbiota na sobrevida no transplante alogênico foi publicado em 2014 no periódico Blood. [] 6] Os autores observaram que pacientes que tinham microbiota mais diversa após a pega do transplante tinham sobrevida maior do que aqueles que tinham baixa diversidade.

Para o Dr. Vanderson, um trabalho-chave no contexto da microbiota e do transplante alogênico foi publicado no periódico N Engl J Med em 2020. [7] No estudo, foram analisadas amostras fecais de pacientes dos Estados Unidos (Nova York e Carolina do Norte), da Alemanha e do Japão em períodos diferentes após o TMO.

Os resultados mostraram que pacientes de diferentes localidades têm diferenças em termos de diversidade microbiana, com variações inclusive dentro de um mesmo país. Além disso, a baixa diversidade foi associada com risco elevado de morte devido ao maior risco de mortalidade relacionada ao transplante e à DECH.

Segundo o pesquisador, a literatura mostra que alguns grupos de bactérias têm sido associados a resultados clínicos negativos no que diz respeito ao TMO alogênico, por exemplo, estreptococos, enterococos, estafilococos e enterobactérias. Por outro lado, outros microrganismos têm sido relacionados a resultados positivos, entre eles, Blautia, Bacteroidetes, Ruminococcaceae.

Segundo o Dr. Vanderson, já se sabe, por exemplo, que o uso prolongado de antibióticos de amplo espectro está associado à DECH. Também é sabido que a nutrição enteral deve ser priorizada em relação à parental por conta da modificação da microbiota. “O uso de prebióticos também tem sido associado à diminuição da incidência de DECH aguda. Já as evidências com relação aos efeitos dos probióticos começam a surgir”, disse.

O médico lembrou também que, embora ainda não existam muitos trabalhos sobre a microbiota oral, ela também tem se mostrado relevante no contexto do TMO. Há, por exemplo, estudos associando a disbiose oral, ou seja, o desequilíbrio da microbiota oral, a maior risco de recaída após transplante alogênico, bem como a maior risco de mortalidade. [8]

Ainda com relação à microbiota oral, o médico trouxe dados de um estudo que identificou benefícios importantes do bochecho com xilitol, principalmente em pacientes pediátricos e jovens adultos após o TMO. O procedimento diminuiu a gengivite, a placa bacteriana e as úlceras e, com isso, diminuiu também a incidência de bacteremias e septicemias. [9]  

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