Covid-19: influência genética na gravidade do quadro

Roxana Tabakman

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11 de novembro de 2022

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Uma característica marcante da covid-19 é a grande variabilidade interindividual em relação à gravidade. Estabelecer um prognóstico ainda é um desafio.

Desde o início da pandemia de covid-19, a heterogeneidade do grupo que evolui para doença grave ou morte, bem como o fato de pessoas diretamente expostas ao vírus não necessariamente ficarem doentes, respaldam a hipótese de que existam fatores genéticos de risco ou proteção.

Em entrevista ao Medscape em português, Dra. Mayana Zatz, Ph.D., professora titular de genética e coordenadora do Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) da Universidade de São Paulo (USP), compartilhou: “O primeiro caso que me chamou atenção foi o de um casal de vizinhos meus. Ele apresentou os sintomas da covid-19, mas a esposa, que cuidou dele, não teve absolutamente nada. Achei que seria algo raro, mas recebemos 3.000 e-mails de pessoas dizendo: ‘isso [também] aconteceu comigo’”.

Os relatos na mídia sobre sete pares de gêmeos idênticos que morreram de covid-19 no Brasil na mesma semana também chamaram a atenção, afirmou a pesquisadora.

Estudos de gêmeos são importantes para pesquisar a contribuição da genética versus ambiental na suscetibilidade ou resistência a doenças infecciosas, bem como os mecanismos dessas patologias. A equipe da Dra. Mayana analisou o caso de um par de gêmeos monozigóticos (MZ) de 31 anos que tiveram covid-19 grave simultaneamente e, apesar de serem saudáveis, precisaram receber suporte de oxigênio. [1] “Curiosamente, eles foram internados e intubados no mesmo dia, mas um não sabia do outro; só souberam quando foram extubados. O estudo foi realizado na USP e contou com a colaboração da Universidade do Estado de São Paulo (Unesp). Os autores traçaram o perfil genético (através do sequenciamento da parte do genoma responsável por codificar as proteínas ou exoma) e o perfil das células imunitárias para avaliar a imunidade inata e adaptativa.

Os gêmeos MZ tinham duas variantes genéticas raras potencialmente associadas ao aumento do risco de covid-19 grave. Mas essas variantes não foram estudadas no nível proteico ou funcional, portanto, a patogenicidade ainda não foi determinada. Os gêmeos também apresentavam alelos HLA associados à covid-19 grave e que são candidatos importantes para os mecanismos de imunidade inata e adaptativa e suscetibilidade à infecção e manifestação da covid-19.

Mas o que chamou a atenção dos pesquisadores foi uma particularidade do caso: um dos irmãos ficou mais tempo internado e apenas ele evoluiu com covid-19 prolongada.

Para os autores, embora os pacientes compartilhassem as mutações genéticas potencialmente associadas ao risco de covid-19 grave, as diferenças na progressão clínica reforçam que, além do fator genético, sucessivas exposições a patógenos ao longo da vida e outros fatores ambientais singularizam a resposta imune de cada indivíduo, mesmo gêmeos.

“A genética contribui para a gravidade da covid-19, sem dúvida alguma, e a natureza às vezes oferece algumas oportunidades para estudá-la. Como [é o caso dos] os gêmeos MZ que têm uma coincidência genética mesmo com alterações que aconteceram ao longo da vida”, segundo o médico Dr. José Eduardo Krieger, que não participou da pesquisa, disse ao Medscape em português. “Examinar os MZ é uma estratégia que pode ajudar, mas com um n = 2 tem que ter muita sorte para chegar direto no problema. É preciso combinar [esta] com outras pesquisas para entender cada vez melhor esse quebra-cabeça”, concluiu o Dr. José Eduardo, que é professor da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP).

Grandes coortes

Ferramentas genômicas e computacionais permitem o estudo de grandes conjuntos de dados de milhares de indivíduos e, de cada um deles, a baliza oferecida por milhares de marcadores distribuídos ao longo do genoma. É o que oferecem vários estudos genômicos de grandes coortes de indivíduos com diferentes manifestações clínicas.

“O pesquisador examina milhares de variantes genéticas ao longo do genoma de uma amostra grande de indivíduos e tem a chance, por exemplo, de identificar variantes genéticas mais prevalentes em pacientes que tiveram doença grave do que naqueles que tiveram doença mais leve. Estas associações sinalizam uma região cromossômica na qual existem um ou mais genes que explicam, pelo menos em parte, as diferenças observadas”, explicou o Dr. José Eduardo.

Assim, estudos de associação de todo o genoma (GWAS, sigla do inglês Genome-Wide Association Studies) já identificaram algumas variantes genéticas indicadoras de gravidade da covid-19, com potencial efeito na entrada do vírus na célula, na resposta imune ou no desenvolvimento de tempestades de citocinas.

Um desses estudos, COVID-19 Host Genetic Initiative (HGI), envolve pesquisadores e amostras de diferentes partes do mundo, inclusive do Brasil. No início de 2021, a HGI comparou 49.562 casos e 2 milhões de controles provenientes de 46 estudos realizados em 19 países, incluindo na metanálise 853 amostras do estudo BRACOVID. A empreitada permitiu identificar 13 loci associados à infecção pelo SARS-CoV-2 ou manifestações graves de covid-19. [2]

O estudo BRACOVID, do qual o Dr. José Eduardo participa, visa identificar determinantes genéticas do hospedeiro relativos à gravidade da doença; e é o maior esforço deste tipo na América Latina atualmente. Foi publicado um artigo com a análise dos primeiros 5.233 participantes do BRACOVID, recrutados em São Paulo. Destes, 3.533 haviam tido covid-19 e sido hospitalizados no Instituto do Coração ou no Instituto Central do Hospital das Clínicas da FMUSP. Os 1.700 restantes compuseram o grupo de controle, formado de profissionais da saúde ou da população geral. Os controles foram recrutados por meio de inquéritos de estudos sorológicos ou exames PCR para SARS-CoV-2. Os pesquisadores descobriram uma região no cromossomo 1 que poderia desempenhar um papel na modulação da resposta imune e que motivaria um aumento das chances de internação em uma ampla gama de fatores de risco de covid-19. Essa região foi observada unicamente em brasileiros com alta ascendência europeia, mas não tinha sido descrita por estudos anteriores, sugerindo que poderia abrigar um alelo de risco específico da população brasileira. [3]

A pesquisa confirmou também a maioria das regiões registradas na literatura, mas não todas, o que pode ser importante para identificar determinantes da gravidade específicos de uma população.

Incluindo informações do BRACOVID, outras pesquisas aprofundaram o conhecimento sobre órgãos afetados. Dados combinados de 14.000 pacientes de nove países avaliaram uma região de um único cromossomo e constataram que os portadores de um determinado alelo tiveram mais chances de várias complicações da covid-19, como insuficiência respiratória grave, tromboembolia venosa e lesão hepática, o que foi ainda maior para indivíduos com 60 anos ou mais. [4]

Casais discordantes, idosos resistentes e outras estratégias

Tamanhos amostrais menores de populações sub-representadas também trazem dados relevantes para estudos genômicos. A equipe da Dra. Mayana fez estudos genômicos, em grupos menores, comparando casais sorodiscordantes (apenas um deles teve covid-19) e encontraram algumas variantes genéticas relacionadas à resposta imune, associadas tanto a maior suscetibilidade à infecção como à evolução para covid-19 grave. [5]

A equipe também avançou estudando um grupo de idosos acima de 90 anos que permaneceram assintomáticos ou se recuperaram da covid-19 com sintomas leves, [6] além de uma base da população idosa geral da cidade de São Paulo, obtida por meio de banco genético. [7] Os pesquisadores identificaram uma variante genética relacionada com a produção de mucinas. “Nas pessoas que tiveram formas leves, a limpeza dessas mucinas seria mais eficiente”, especulou a Dra. Mayana. É possível que essa variante interfira não só na produção de muco, mas na sua composição, já que há troca de aminoácidos na proteína.

“Nós continuamos o estudo comparando os extremos, ou seja, nonagenários que tiveram formas muito leves e jovens que tiveram formas graves, inclusive vários deles que foram a óbito”, explicou a Dra. Mayana.

Medicina mais personalizada

Os especialistas consultados concordam que ainda estamos longe de ter um teste genético para prever a gravidade da covid-19. Sabe-se que há um componente genético, mas que não é conhecido em detalhes para que se possa avaliar o risco individual. Foi possível identificar várias áreas importantes, mas, enfatizou o Dr. José Eduardo, a variante identificada em um intervalo cromossômico determinado pode não ser unicamente um gene, pode haver vários genes candidatos, ou pode haver uma sequência regulatória para um gene distante. Além disso, há regiões que têm genes que fazem sentido, porque regulam uma reação inflamatória ou imunológica, mas ainda é preciso achar as provas.

Chegar ao mecanismo molecular permitiria, no futuro, escolher um medicametno para um indivíduo determinado, como já acontece em outras doenças, ou descobrir novos medicamentos, seguindo linhas de pesquisa que ninguém tinha pensado antes. A Dra. Mayana pensa também na possibilidade de terapia genética.

Mesmo com o conhecimento da genética humana, falta uma outra parte da equação: a genética viral. “Várias das pessoas que foram resistentes à variante Delta foram afetadas depois pela Ômicrom”, lembrou.

Importância do Brasil

“Temos uma infinidade de dados genômicos no mundo, mas a grande maioria ainda é proveniente de americanos brancos de origem europeia”, ressaltou o Dr. José Eduardo. Além disso, associações genômicas de gravidade da covid-19 descobertas na população chinesa não foram significativas na população europeia. Esse fatos, além de abonarem a importância de colaborar com estudos internacionais, subsidiam o interesse dos cientistas em desenvolver pesquisas genéticas no país.

“No estudo genômico da população brasileira achamos dois milhões de variantes que não estavam presentes nas populações europeias”, [7] exemplificou a Dra. Mayana.

O Dr. José Eduardo acrescentou uma vantagem técnica: “Pela particularidade de nossa genética, colonizados por diferentes grupos e miscigenados faz muito tempo, a estrutura genética da população brasileira é única, as recombinações são diferentes. Na hora de preparar as amostras, as regiões quebram de forma diferente.” Isso poderia auxiliar a separar, em uma região candidata, o gene de importância daqueles que podem não ser.

De maneira geral, a covid-19 grave seria um fenômeno de natureza complexa, com vários genes envolvidos e interação com fatores ambientais. As pesquisas brasileiras tentaram achar uma peculiaridade brasileira, mas não ficou clara a importância das diferenças. “Encontramos alguns sinais específicos da nossa população”, concluiu o Dr. José Eduardo. “Mas a razão pela qual morreram mais pessoas no país não foi genética”, garantiu.

A Dra. Mayana Zatz e o Dr. José Eduardo Krieger informaram não ter conflitos de interesses

Roxana Tabakman é bióloga, jornalista freelancer e escritora. Ela mora em São Paulo e é autora dos livros A Saúde na Mídia, Medicina para Jornalistas, Jornalismo para Médicos (em português) e Biovigilados (em espanhol). A acompanhe no Twitter:  @roxanatabakman .

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