Antibiótico pode potencializar a estimulação magnética transcraniana, melhorando os desfechos da depressão

Batya Swift Yasgur

Notificação

8 de novembro de 2022

A administração de D-ciclosserina junto com a estimulação magnética transcraniana (EMT) pode ser uma estratégia promissora para melhorar os desfechos no transtorno depressivo maior, sugere nova pesquisa.

"O que se deve lembrar é que este estudo preliminar de eficácia abre uma nova via de pesquisa terapêutica para que, no futuro, possamos prescrever para os nossos pacientes medicamentos seguros e bem tolerados e melhorar os tratamentos não invasivos de estimulação cerebral para depressão", disse ao Medscape o médico e autor sênior do estudo Dr. Alexander McGirr, Ph.D., professor assistente de psiquiatria da University of Calgary, no Canadá.

"Uma vez confirmadas a segurança e a eficácia dessa estratégia com estudos maiores e multicêntricos, ela poderia ser implementada na infraestrutura de saúde existente", disse o autor.

O estudo foi publicado on-line em 12 de outubro no periódico JAMA Psychiatry.

Plasticidade sináptica

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) e a estimulação theta burst intermitente (iTBS) criada mais recentemente são modalidades de estimulação cerebral não invasivas que têm o maior embasamento de evidências na melhora do transtorno depressivo maior. Embora eficaz, uma "proporção inaceitável de pacientes não melhora significativamente" com essas abordagens, escreveram os autores.

"Acreditamos que a iTBS melhora a depressão através de um processo chamado plasticidade sináptica, ou seja, como os neurônios se adaptam à estimulação, mas sabemos que a plasticidade sináptica é impactada pela doença", explicou o Dr. Alexander. Essa "poderia ser a razão pela qual apenas alguns pacientes se beneficiam".

Uma estratégia potencial para melhorar a neuroplasticidade é administrar um agonista adjunto do receptor de N-metil D-aspartato (NMDA) durante a estimulação, dado que o receptor de NMDA é um "regulador essencial da plasticidade sináptica", afirmaram os autores. De fato, a plasticidade sináptica com TBS intermitente e contínua depende do receptor de NMDA.

"A D-ciclosserina é um agonista parcial do receptor de NMDA e, assim, na dose baixa utilizada em nosso ensaio clínico (100 mg), pode facilitar a sinalização deste receptor. A hipótese era de que o pareamento com a iTBS melhoraria a plasticidade sináptica e os desfechos clínicos", disse o Dr. Alexander.

A pesquisa anterior do grupo demonstrou que direcionar a D-ciclosserina de baixa dose ao receptor de NMDA "normaliza a plasticidade do córtex motor em longo prazo nos pacientes com transtorno depressivo maior". Também leva a maior persistência de alterações induzidas pela iTBS em comparação ao placebo.

Entretanto, "falta a demonstração de que esses efeitos fisiológicos têm repercussão nos desfechos do tratamento", observaram os autores.

Para resolver esse problema, os pesquisadores fizeram um ensaio clínico duplo-cego de quatro semanas, controlado por placebo, no qual 50 participantes (média de idade [desvio padrão] de 40,8 [13,4] anos; 62% mulheres) foram aleatoriamente designados na proporção de 1:1 para receber iTBS e D-ciclosserina ou iTBS e placebo (n = 25 por grupo) nas duas primeiras semanas do ensaio clínico, seguida de iTBS isolada na terceira e quarta semanas.

Os participantes tinham de estar apresentando um episódio depressivo maior e não ter respondido a ≥ 1 tentativas de antidepressivo adequado ou psicoterapia (mas não mais de quatro tentativas de antidepressivos adequados durante o episódio atual).

Foram excluídos pacientes com ideação suicida aguda, psicose, transtorno recente de dependência química, uso de benzodiazepínicos, convulsão, doenças clínicas descompensadas, história de ausência de resposta à EMTr ou à eletroconvulsoterapia, e comorbidades psiquiátricas, bem como aqueles para os quais a psicoterapia foi iniciada em três meses após o recrutamento ou durante o ensaio clínico.

A depressão foi medida pela Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg (as mudanças na pontuação foram o desfecho primário) e pela Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton com 17 itens.

"Os desfechos secundários foram resposta clínica, remissão clínica e pontuação de impressão clínica global", afirmaram os autores.

Resultados "promissores"

A maioria dos participantes do grupo de iTBS e placebo era branca (80%); 12% eram asiáticos e 8% foram classificados como "outros". Uma proporção menor de participantes no iTBS e D-ciclosserina foi de brancos (68%); o menor grupo a seguir foi de asiáticos (16%), seguido por hispânicos (12%) e "outros" (4%).

Os participantes apresentaram sintomas depressivos moderados e graves, medidos pela Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton-17 e pela Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg. Os grupos do placebo e da intervenção apresentaram pontuações iniciais semelhantes. O limiar motor de repouso não diferiu significativamente entre os grupos, tanto no início do estudo como entre as semanas com e sem tratamento auxiliar.

No grupo da intervenção, foram constatadas melhoras na pontuação da Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg maiores do que no grupo do placebo (diferença média de - 6,15 [intervalo de confiança, IC, de 95% de - 2,43 a - 9,88]; Hedges g de 0,99 [0,34 a 1,62]).

Após quatro semanas de tratamento, foi observado um efeito terapêutico maior do que após duas semanas, embora o adjuvante só estivesse presente nas duas primeiras semanas. "Nossa hipótese é que, apesar da iTBS, isso reflete uma erosão do efeito placebo, já que 15 de 25 participantes (60%) no grupo da iTBS e placebo alcançaram um platô ou tiveram piora da pontuação da Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg em comparação a 9 de 25 participantes (36%) no grupo da iTBS mais D-ciclosserina", escreveram os autores.

O grupo da intervenção apresentou maiores índices de resposta clínica em comparação ao grupo do placebo (73,9% vs. 29,3%, respetivamente), bem como maiores taxas de remissão clínica (39,1% vs. 4,2%, respectivamente), como refletido nas menores pontuações de impressão clínica global de gravidade e nas maiores pontuações de impressão clínica global de melhora.

Durante o ensaio clínico, não houve eventos adversos graves.

Os autores observaram várias limitações, como o pequeno tamanho da amostra e o fato de os participantes receberem o tratamento auxiliar por apenas duas semanas. Os cursos de tratamento mais longos "exigem um estudo específico". E a curta duração do ensaio clínico (apenas quatro semanas) significou que não foi possível determinar a diferença entre a "aceleração do tratamento" e a "melhora do tratamento".

Entretanto, os resultados são "promissores" e sugerem novas pesquisas sobre "abordagens interseccionais com outros esquemas de dose e estratégias concentradas na medicina de precisão", afirmaram os autores.

Abordagem sinérgica

Convidado a comentar o estudo pelo Medscape, o médico Dr. Scott Aaronson, diretor científico do Institute for Advanced Diagnostics and Therapeutics do hospital Sheppard Pratt, nos EUA, disse que os achados eram "animadores". Ele observou que o estudo "demonstra uma abordagem criativa da combinação de um antibiótico aprovado pela Food and Drugs Administration com a atividade agonista parcial do receptor de N-metil D-aspartato – D-ciclosserina – com um breve curso de iTBS no intuito de melhorar a plasticidade neuronal criada pela iTBS".

O Dr. Scott, que também é professor adjunto da University of Maryland School of Medicine e não participou do estudo, acrescentou: "Esta é uma demonstração precoce da capacidade de explorar ainda mais as mudanças neuronais decorrentes da neuroestimulação pelo uso sinérgico de uma intervenção farmacológica".

O estudo foi subsidiado, em parte, por um Young Investigator Award da Brain and Behavior Research Foundation e pelo Campus Alberta Innovates Program Chair in Neurostimulation. O Dr. Alexander McGirr tem um pedido de patente para PCT/CA2022/050839 pendente com a MCGRx Corp e é acionista da MCGRx Corp. As divulgações dos outros autores estão listadas no artigo original. O Dr. Scott Aaronson é consultor da Neuronetics.

JAMA Psychiatry. Publicado on-line em 12 de outubro de 2022. Texto completo

Batya Swift Yasgur é escritora freelancer com consultório de aconselhamento nos EUA. Ela escreve para diversos periódicos de medicina, inclusive para o Medscape e a WebMD. Já publicou vários livros na área da saúde orientados para o público leigo e é autora do livro “Behind the Burqa: Our Lives in Afghanistan and How We Escaped to Freedom” (a memória de duas corajosas irmãs afegãs que lhe contaram a sua história).

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