COMENTÁRIO

Epilepsias autoimunes: revisão

Dr. Renan Domingues, Dr. Márcio Vega, Dr. Fernando Brunale, Dr. Carlos Giafferi, Dr. Carlos Senne

Notificação

23 de setembro de 2022

Colaboração Editorial

Medscape &

A epilepsia afeta aproximadamente 0,5% a 1,0% da população mundial, e em uma proporção significativa de casos, a etiologia é desconhecida. Há décadas especula-se sobre a associação entre epilepsia e neuroinflamação em condições como a encefalite de Rasmussen. Na década de 1960, foram descritos os primeiros casos de encefalite límbica paraneoplásica cursando com epilepsia. Nas últimas décadas, foram descobertos vários autoanticorpos, tanto direcionados à superfície celular (encefalites autoimunes) como contra antígenos intracelulares (encefalites paraneoplásicas), cursando com encefalopatia e podendo ter a epilepsia como uma das manifestações.

Em 2017, a epilepsia autoimune foi reconhecida pela International League Against Epilepsy (ILAE) como uma entidade nosológica específica. Sua identificação é essencial para a instituição da imunoterapia.

A incidência de epilepsia autoimune ainda é desconhecida. Um estudo estimou que a incidência e a prevalência seja de 0,8/100.000 indivíduos-ano e 13,7 por 100.000 habitantes, respectivamente. Uma porcentagem ainda desconhecida de pacientes apresenta epilepsia como parte de síndrome autoimune. Estudos mostram que 15% a 20% dos pacientes adultos com epilepsia de etiologia desconhecida apresentam epilepsia autoimune, sendo que as epilepsias de etiologia desconhecida constituem cerca de um terço de todas as epilepsias entre adultos. Portanto, pode-se inferir que a proporção de etiologia autoimune seja de aproximadamente 5% a 7% de todas as epilepsias na população adulta.

Anticorpos anti-LGI1 e anti-NMDA foram os mais detectados em pacientes com epilepsia de início recente, enquanto epilepsias crônicas tiveram uma proporção maior de anticorpos anti-GAD65.

O mecanismo da epilepsia autoimune varia de acordo com a localização do autoantígeno. Anticorpos contra o antígeno de superfície celular LGI1 causa epilepsia por alteração de canal iônico. O anticorpo anti-NMDA-R IgG liga-se a uma região da subunidade GluN1 deste receptor, internalizando-o e causando disfunção neuronal. Já em casos em que há anticorpos contra autoantígenos intracelulares como anti-Hu ou anti-Yo, a lesão neuronal é atribuída à ativação de resposta das células T citotóxicas CD8+.

Avaliação clínica   

A apresentação clínica é de epilepsia tardia e refratária, podendo ou não haver outros sintomas encefalíticos, como manifestações neuropsiquiátricas, cognitivas e pródromos virais. A avaliação inclui realização de ressonância magnética e eletroencefalograma.

Com base na avaliação clínica e de neuroimagem, o escore Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy (APE2) prediz a necessidade de investigação específica por meio do exame do líquido cefalorraquidiano (LCR) e pesquisa de autoanticorpos:

Escore APE Pontos
Alterações rapidamente progressivas do estado mental nas últimas 1-6 semanas ou atividade convulsiva de início recente (no último ano) 1
Alterações neuropsiquiátricas: agitação, agressividade, labilidade emocional 1
Disfunção autonômica (taquicardia atrial sustentada ou bradicardia, hipotensão ortostática, hiperidrose, pressão arterial persistentemente lábil, taquicardia ventricular, assistolia cardíaca ou dismotilidade gastrointestinal)  
Pródromo viral (rinorreia, odinofagia, febre baixa) na ausência de malignidade sistêmica subjacente nos últimos 5 anos 2
Distonia braquiofacial 3
Discinesias faciais na ausência de distonia braquiofacial 2
Convulsões refratárias a pelo menos dois anticonvulsivantes 2
Achados no LCR consistentes com inflamação (proteína > 50 mg/dL e/ou pleocitose linfocítica > 5 células/uL) 2
Câncer sistêmico diagnosticado até 5 anos após o início dos sintomas neurológicos (exceto carcinoma cutâneo de células escamosas ou basais e tumor primário ou metastático cerebral) 2
Escore máximo 15

De acordo com o escore APE, a conduta sugerida é:

Em casos de suspeita de epilepsia autoimune, os anticorpos a serem pesquisados no LCR e no soro são: anti-AMPA-R, anti-ANNA-1, anti-ANNA-2, anti-ANNA-3, anti-DPPX, anti-CASPR-2, anti-CRMP-5, anti-GAD65, anti-GABABR, anti-GABAAR, anti-GFAPα, anti-IgLON5, anti-LGI1, Anti-Ma-1 / Ma-2, Anti-MOG, anti-mGluR5, anti-NMDA-R, anti-PCA2.

Tratamento

Os tratamentos de primeira linha na fase aguda incluem pulsoterapia com metilprednisolona, plasmaférese (PLEX) ou imunoglobulina humana endovenosa (IVIG). Em casos graves, deve-se fazer um curso inicial de metilprednisolona a 1 g por dia, por cinco dias, seguido de PLEX (cinco a sete ciclos) ou IVIG (0,4 g/kg por dia, durante cinco dias consecutivos). Nos casos em que são utilizadas PLEX e IVIG, a PLEX deve preceder a terapia com IVIG para evitar a remoção das imunoglobulinas.

O tratamento de manutenção pode ser feito com rituximabe, ciclofosfamida, micofenolato e azatioprina. Em alguns casos, também podem ser usadas a IVIG ou a PELX uma vez a cada duas ou três semanas. Nas epilepsias associadas a anticorpos paraneoplásicos com antígenos intracelulares, como anti-Hu IgG, a preferência é por agentes imunossupressores de amplo espectro, como ciclofosfamida e micofenolato. Nas epilepsias associadas a anticorpos contra antígenos de superfície de células neurais, as terapias direcionadas às células B, como o rituximabe, são mais recomendadas.

Embora as crises nas epilepsias autoimunes muitas vezes sejam resistentes a anticonvulsivos (DAEs), estes medicamentos devem ser usados no manejo sintomático. Em todos os pacientes com epilepsia autoimune, as DAEs devem ser usadas ​​juntamente com o tratamento imunoterápico. O levetiracetam é comumente utilizado, no entanto, a disfunção psiquiátrica associada a esta droga pode ser de difícil diferenciação dos sintomas de uma encefalite límbica. DAEs que exercem bloqueio dos canais de sódio (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina e lacosamida) têm mostrado bons resultados, em comparação com o levetiracetam. Dentre estas drogas, as mais recentes, com perfis farmacocinéticos mais favoráveis ​​(oxcarbazepina e lacosamida), apresentam menor interferência com os imunoterápicos.

Conclusão

Uma melhor compreensão dos mecanismos das epilepsias autoimunes, em paralelo à realização de estudos prospectivos e controlados, possivelmente ajudará na melhor caracterização dos subgrupos de pacientes com base em biomarcadores, possibilitando assim o direcionamento de tratamentos mais eficazes para o controle da epilepsia autoimune.

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