Cabozantinibe reforça a imunoterapia com esquema duplo no carcinoma de células renais avançado

Liam Davenport

Notificação

14 de setembro de 2022

O acréscimo do cabozantinibe à imunoterapia convencional com nivolumabe e ipilimumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão da doença no carcinoma de células renais avançado, particularmente em pacientes de risco intermediário, sugerem os resultados do ensaio clínico COSMIC-313.

Atualmente, a inibição do ponto de controle com um esquema duplo contendo nivolumabe e ipilimumabe é o tratamento convencional de primeira linha do carcinoma de células renais avançado de risco intermediário ou prognóstico reservado pela pontuação de risco do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC).

O cabozantinibe, um inibidor da tirosina quinase, também é um tratamento convencional para o carcinoma de células renais avançado, tanto em monoterapia como associado ao nivolumabe.

O novo estudo investigou o uso dos três fármacos em conjunto como tratamento de primeira linha e sugere que esse trio possa se tornar um novo padrão terapêutico, especialmente para os pacientes com doença de risco intermediário.

A pesquisa foi apresentada no European Society for Medical Oncology Congress 2022 em Paris, na França.

O estudo foi feito com 855 pacientes com carcinoma de células renais avançado e sem história de tratamento, todos tendo recebido um esquema imunoterápico duplo com nivolumabe e ipilimumabe, e que foram aleatoriamente designados para receber também cabozantinibe ou placebo pareado.

Os pacientes no braço do esquema triplo tiveram uma redução significativa de 27% do risco de progressão da doença versus os do esquema duplo na população geral do estudo.

Essa diferença aumentou para 37% nos pacientes com doença de risco intermediário pela pontuação de risco do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium.

No entanto, pacientes com doença de prognóstico reservado não pareceram se beneficiar do acréscimo de cabozantinibe ao esquema com nivolumabe e ipilimumabe.

Além disso, os eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados com tratamento foram mais comuns com o esquema triplo.

Os resultados sugerem que o acréscimo do cabozantinibe promove um benefício de sobrevida livre de progressão da doença "estatisticamente e clinicamente significativos", disse o apresentador do estudo, o médico Dr. Toni Choueiri, diretor do Lank Center for Genitourinary Oncology at the Dana-Farber Cancer Institute nos Estados Unidos, em uma conferência de imprensa.

O pesquisador acrescentou que o perfil de segurança do esquema triplo foi "em geral administrável" e "conforme os perfis de cada componente do esquema".

"O estudo vai continuar até a próxima análise da sobrevida global, já que esse desfecho secundário não foi alcançado na primeira análise interina", comentou o Dr. Toni.

O apresentador do estudo disse ao Medscape que, pelos resultados atuais, o esquema triplo "pode acabar sendo indicado para os pacientes de risco intermediário", embora não esteja claro por que há uma diferença de resposta entre os grupos de risco, e este achado seja "bem intrigante".

Indagado sobre qual esquema escolher atualmente para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais avançado, dado que agora existem tantas opções, o médico disse que agora há "tantas preciosidades nos ensaios clínicos de primeira linha" que talvez seja mais fácil falar sobre quais esquemas "não usar".

"Já não podemos usar a monoterapia com inibidores da tirosina quinase, então você tem que usar um esquema duplo e, possivelmente, agora triplo", disse Dr. Toni.

"No meu consultório, os pacientes que estão com doença de progressão rápida (...) precisam de uma combinação contendo o fator de crescimento endotelial vascular. Nos pacientes que podem esperar e (...) não têm doença muito grave, eu ainda acredito no nivolumabe e no ipilimumabe, que tem o mais longo o acompanhamento, e respostas duradouras".

Convidado para comentar o estudo pelo Medscape, o médico Dr. Dominik Berthold, do Centre hospitalier universitaire vaudois em Lausanne, na Suíça, disse que este é um "estudo realmente importante" porque tem um estudo "moderno" comparador no braço de controle.

Dr. Dominik disse ao Medscape, entretanto, que a questão agora é "obviamente" quanto tratamento deve ser escolhido para o esquema triplo "como primeira linha vs. sequenciar os medicamentos ativos". A resposta, disse o especialista, atualmente está pouco clara e os dados gerais de sobrevida estão sendo aguardados.

Junto com o potencial "desafio" dos efeitos tóxicos para os pacientes fazendo o esquema triplo, o Dr. Dominik também destacou que é "atualmente um desafio para os sistemas de saúde imaginarem oferecer associações tão caras".

Portanto, embora sejam "dados realmente interessantes" e potencialmente representam um "passo adiante" neste campo, a associação de cabozantinibe, nivolumabe e ipilimumabe "não é para todos".

O Dr. Toni disse que "concorda" que o acréscimo de um terceiro fármaco a um esquema duplo que já é caro pode significar que os custos acabem sendo "exorbitantes".

No entanto, ele notou que no carcinoma de células renais avançado, "o paradigma é o sequenciamento, então se conseguirmos postergar a segunda linha, e dar os fármacos mais tarde, especialmente se houver algum benefício de qualidade de vida, não tenho certeza de que seja mais caro" dar o esquema triplo.

Comentando para o ESMO, o médico Dr. Viktor Grünwald, do Westdeutsches Krebszentrum da Universität Duisburg-Essen Krankenhaus, na Alemanha, observou que este é o "primeiro estudo" a informar uma "intensificação bem-sucedida do tratamento" no carcinoma de células renais metastáticas com o uso de um esquema triplo.

"No entanto, a intensificação do tratamento raramente vem sem riscos adicionais. Os pacientes tiveram o benefício de melhor controle da doença, mas também mais efeitos tóxicos, pausas e suspensões do tratamento", ressaltou Dr. Viktor.

"O esquema triplo pode competir no panorama clínico com os esquemas imunoterápicos duplos recomendados que prolongam a sobrevida, mas dados maduros de sobrevida global são necessários para que se torne um novo padrão de tratamento", comentou Dr. Viktor.

Detalhes dos novos resultados

O ensaio clínico COSMIC-313 de fase 3 foi feito com pacientes de risco intermediário ou prognóstico reservado com carcinoma de células renais avançado e bom estado funcional, que não receberam tratamento sistêmico prévio e tinham um componente histológico de células claras, o que, segundo Dr. Toni, representa cerca de 80% dos pacientes.

Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber cabozantinibe ou um placebo correspondente, comparado a quatro ciclos de nivolumabe e ipilimumabe, seguidos de monoterapia com nivolumabe por até dois anos. Não foi permitido nenhum cruzamento entre os dois braços. A avaliação do tumor foi realizada a cada oito semanas.

No geral, foram randomizados 855 pacientes, sendo que 75% tinham risco intermediário pela pontuação de risco do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium e 25% tinham prognóstico reservado. A mediana de idade dos participantes foi de cerca de 60 anos, e entre 73% e 76% eram homens. Dentre os pacientes, 65% já tinha feito nefrectomia.

O estudo alcançou seu desfecho primário de melhora significativa da sobrevida livre de progressão da doença, avaliada por uma revisão central independente mascarada. A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada para o esquema triplo versus 11,3 meses para os pacientes que receberam o esquema duplo, com razão de risco de 0,73 (p = 0,013).

Aos 12 meses, 57% dos pacientes no braço do esquema triplo continuavam livres de doença vs. 49% dos pacientes fazendo o esquema imunoterápico duplo.

Além disso, houve maior taxa de resposta objetiva com o esquema triplo, de 43% vs. 36% para o duplo, e a mediana da duração da resposta não foi alcançada em nenhum dos dois grupos.

A análise pré-especificada dos subgrupos sugeriu que a maioria dos subgrupos respondia de forma semelhante à população geral de pacientes.

Entretanto, ao desmembrar os resultados por grupo de risco do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, Dr. Toni mostrou que o benefício da sobrevida livre de progressão da doença foi ainda maior nos pacientes de risco intermediário, com razão de risco para o esquema triplo vs. duplo de 0,63 (intervalo de confiança, IC, de 95% de 0,47 a 0,85), e resposta semelhante à da análise geral.

Mas o benefício do acréscimo do cabozantinibe ao nivolumabe com ipilimumabe pareceu se perder nos pacientes com prognóstico reservado, com uma razão de risco para o esquema triplo vs. o duplo de 1,04 (IC 95% de 0,65 a 1,69). E nesse subgrupo, os índices de resposta objetivas foram semelhantes: 37% para o esquema triplo e 38% para o esquema duplo.

Além disso, o esquema triplo apresentou mais eventos adversos. Os eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento foram observados em 73% dos pacientes tomando o esquema triplo vs. 41% tomando o esquema duplo; 1% dos pacientes de cada grupo tiveram algum evento de grau 5.

Os eventos adversos relacionados com o tratamento que levaram à suspensão de todos os componentes do tratamento ocorreram em 12% dos pacientes recebendo o esquema triplo e em 5% dos que receberam placebo e o esquema duplo.

Dr. Toni destacou que alguns eventos adversos, como aumento das aminotransferases hepáticas, diarreia e toxicidade cutânea, foram marcadamente mais frequentes com o cabozantinibe, o nivolumabe e o ipilimumabe do que com o esquema duplo.

Ao discutir o estudo, o médico Dr. Sumanta K. Pal, codiretor do Kidney Cancer Program at City of Hope, Irvine, nos EUA, disse que o congresso ESMO 2022 foi "o maior valor já alcançado" por ensaios clínicos no campo do carcinoma de células renais.

No entanto, continuou o Dr. Sumanta, o "elefante na sala" é a atual falta de sobrevida global, e ele indicou que esses resultados muito antecipados poderiam ter um grande impacto no uso futuro deste esquema triplo.

O Dr. Sumanta questionou se, entretanto, é ainda possível tomar uma decisão sobre a combinação e instou os pesquisadores de todos os ensaios clínicos a disponibilizarem os dados gerais de sobrevida mais cedo.

O médico também destacou a alta incidência de aumento das aminotransferases hepáticas, e a aparente superposição de efeitos tóxicos entre o inibidor da tirosina quinase e os inibidores do ponto de controle imunitário, indagando: "a toxicidade está atrapalhando o tratamento?"

Concluindo, o Dr. Sumanta reconheceu que o estudo alcançou o seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão da doença, mas perguntou se uma abordagem adaptada ao risco poderia ser utilizada para otimizar a administração do esquema triplo.

O especialista também falou da necessidade de investir em estudos sobre biomarcadores para os esquemas que são "usados atualmente na prática clínica" e questionou se poderia haver alguma mudança para o uso de fármacos com novos modos de ação, sem superposição de efeitos tóxicos.

O estudo foi financiado por Exelixis, Inc.

O Dr. Toni Choueiri informa ter relações com as empresas Bristol-Myers Squibb; Pfizer; Lilly; Merck; Exelixis; AstraZeneca; EMD Serono; Calithera; Ipsen; Infinity; Surface Oncology; Analysis Group; ww2.peerview.com: gotoper.com: researchtopractice.com: ResearchToPractice; National Association of Managed Care: Orien Network; Aptitude Health; Advent health; UAE Society of Onc; MJH life sciences; MDACC; Cancernet; Kidney Cancer Association; Springer; WebMed; ASiM, Caribou Publishing; Aravive; Roche, entre outras.

ESMO Congress 2022 . Apresentado em 12 de setembro de 2022. Abstract LBA8 .

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