Primeiro fármaco para tumores desmóides: dados "impressionantes" para o nirogacestate

Liam Davenport

Notificação

13 de setembro de 2022

PARIS – Os tumores desmoides são tumores raros, locais, agressivos, de partes moles para os quais não existe tratamento sistêmico aprovado – mas um novo medicamento pode tornar-se o primeiro.

O nirogacestate, criado pela SpringWorks Therapeutics, com sede em Connecticut, nos Estados Unidos, é um inibidor oral, seletivo e de pequenas moléculas g-secretase que visa a via de sinalização Notch, que faz parte da diferenciação celular. Tumores desmoides expressam altos níveis de Notch, portanto há uma "lógica mecanicista clara" para o uso desses fármacos para esses pacientes.

Agora, o nirogacestate mostrou melhora significativa da sobrevida livre de progressão da doença e também redução dos sinais e sintomas, e melhor qualidade de vida quando comparada ao placebo no ensaio clínico de fase 3 DeFi.

A empresa disse que, até o final deste ano, irá protocolar estes dados para a aprovação do fármaco pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar tumores desmoides.

Os resultados do estudo foram apresentados no European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress em Paris, na França.

No geral, o nirogacestate demonstrou "melhoras rápidas, sustentadas e estatisticamente significativas em todos os desfechos primários e secundários", disse o apresentador do estudo, o médico Dr. Bernd Kasper, Ph.D., Sarkom-Einheit, Krebszentrum Mannheim na Alemanha, em uma conferência de imprensa.

Houve reduções "realmente impressionantes" nas pontuações de dor e na quantidade de sinais e sintomas, bem como melhora da qualidade de vida relacionada à saúde.

Dr. Bernd destacou que este é o "primeiro ensaio de fase 3 (...) demonstrando benefício clínico com um inibidor da g-secretase para qualquer indicação".

Com o fármaco revelando um "perfil de segurança administrável", apesar de uma alta incidência de disfunção ovariana, Dr. Bernd acredita que "tem o potencial de se tornar o tratamento de escolha para os pacientes com tumores desmoides com indicação de tratamento sistêmico".

Perguntado pelo Medscape por quanto tempo os pacientes poderiam tomar o fármaco, ele respondeu: “geralmente você toma algum medicamento até que o paciente se beneficie.  Isso significaaté que não haja mais progressão da doença”, observando que há pacientes dos estudos da fase anterior do nirogacestate que estão tomando o fármaco "há anos".

Entretanto, “há uma pergunta muito importante que não é respondida pelo estudo em tela: “Quanto tempo devemos tratar nossos pacientes?”

Dr. Bernd disse que para responder à pergunta será necessário ter mais ensaios clínicos, inclusive aqueles elaborados para a suspensão do tratamento.

Grande ensaio clínico para um câncer raro

O DeFi é um "ensaio clínico peculiar" e "muito importante em muitos aspectos", comentou o médico Dr. Jean-Yves Blay, Ph.D., professor de medicina na Université Claude Bernard Lyon 1, na França, em um comunicado à imprensa da ESMO. Dr. Jean-Yves não participou do ensaio clínico DeFi.

"Os resultados mostram benefícios pela primeira vez com um novo tratamento por meio de um novo modo de ação em pacientes cujas opções de tratamento são atualmente limitadas", disse o médico, acrescentando que os achados "modificam o atendimento".

Dr. Jean-Yves também elogiou o estudo por ser "inteligente", ao mostrar que grandes ensaios clínicos controlados por placebo podem ser realizados para um câncer raro, e demonstrou a "importância de escolher os pacientes certos para o medicamento certo".

"O sucesso deste estudo coloca ainda mais ênfase no conceito de ter pacientes com tipos de câncer raros encaminhados para os centros de referência, onde os estudos clínicos podem ser realizados em tempos recorde, com o potencial de fornecer novos tratamentos para os pacientes com doenças órfãs", o professor.

Discutindo os resultados após sua apresentação, Dr. Jean-Yves disse que existem, no entanto, diversas opções de tratamento para tumores desmoides, como o sorafenibe (Nexavar), e não está claro se pacientes com doença não progressiva teriam algum benefício sintomático com o nirogacestate.

Biomarcadores de eficácia e resistência ao tratamento também são necessários, continuou, e o perfil de toxicidade farmacológica em longo prazo precisa ser compreendido. Além disso, o seu impacto na disfunção ovariana, bem como em futuras gestações, atualmente é pouco claro.

Detalhes dos resultados

Ao apresentar o estudo, Dr. Bernd explicou que os tumores desmoides têm apresentação variável e um "curso imprevisível da doença", e isso junto com a falta de tratamentos aprovados significa que eles são "dificilíssimos de conduzir".

Além disso, "dado o crescimento local e agressivo, os tumores desmoides podem causar dor, desfiguração e problemas funcionais que podem representar um problema real para os pacientes", ressaltou Dr. Bernd.

O tratamento deve, portanto, ser individualizado para "otimizar o controle do tumor e melhorar a quantidade de sinais e sintomas", disse Dr. Bernd para a audiência, inclusive os impactos na dor, na função física e na qualidade de vida geral.

Na verdade, uma recente diretriz global de consenso para a conduta nos casos de tumores desmoides recomendou um modelo em cinco etapas para a escolha do tratamento por nível de evidências, resposta global, sobrevida livre de progressão da doença, facilidade de administração e toxicidade esperada.

O ensaio clínico DeFi incluiu pacientes com tumores desmoides progressivos, estratificados pela localização do tumor (intra/extra-abdominal), que eram virgens de tratamento e não tinham indicação de cirurgia, ou eram refratários ao tratamento ou apresentavam doença recorrente após uma linha de tratamento prévio.

Dr. Bernd disse ao Medscape que precisavam que o paciente tivesse pelo menos 20% de progressão da doença nos sítios tumorais para poder incluir apenas aqueles "com indicação de tratamento".

Explicou que a exigência foi "bastante estrita" para assegurar que excluíam pacientes com "doença em menor escala" e aqueles com regressão espontânea, o que pode ocorrer nos tumores desmoides.

No total, 142 pacientes de 37 centros no mundo inteiro foram randomizados para receber nirogacestate 150 mg ou placebo duas vezes por dia em ciclos de 28 dias até a progressão radiográfica, altura em que os pacientes foram transferidos para uma fase aberta e os pacientes do braço do placebo poderiam mudar para nirogacestate.

A mediana da idade dos participantes foi de 34 anos e dois terços eram mulheres. Dr. Bernd destacou que havia uma prevalência "bastante alta" de doença multifocal, em torno de 40%.

No ponto de corte dos dados para a análise primária em 07 de abril, o nirogacestate foi associado a uma redução significativa da progressão da doença, em uma sobrevida livre de progressão da doença mediana que não foi atingida vs. 15,1 meses para o placebo, ou uma razão de risco de 0,29 (p < 0,001).

Esse efeito foi observado em todos os subgrupos incluídos na análise, inclusive ao estratificar pacientes por idade, sexo, caraterísticas tumorais e tratamento prévio.

A taxa de resposta objetiva também foi significativamente maior com o nirogacestate, de 41% vs. 8% nos pacientes designados para o placebo (p < 0,001). Uma resposta completa foi observada em 7% dos pacientes que receberam tratamento ativo vs. 0% dos pacientes do grupo do placebo.

O tempo mediano de resposta foi de 5,6 meses com nirogacestate e 11,1 meses para os pacientes que receberam placebo.

Dr. Bernd também mostrou que o nirogacestate foi associado a reduções significativas da gravidade da dor em comparação ao placebo no 10º ciclo de tratamento, conforme medido pelo Brief Pain Index-Short Form de 1,5 (p < 0,001).

Houve também melhoras significativas com o nirogacestate sobre o placebo nas escalas DT Symptom e DT Impact (p < 0,001 para ambos), e na escala global de estado de saúde/qualidade de vida (p = 0,007), escala de funcionamento físico (p menor que 0,001), e Role Functioning Scale (p < 0,001) do EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30.

Após uma mediana de exposição de 20,6 meses, foram observados novos eventos adversos grau ≥ 3 em 57% dos pacientes tratados com nirogacestate vs. 17% dos que receberam placebo, que tiveram uma exposição mediana ao tratamento de 11,4 meses.

Os eventos adversos mais comumente notificados de qualquer grau com o medicamento ativo foram diarreia (84%), náuseas (54%), fadiga (51%) e hipofosfatemia (42%), mas Dr. Bernd observou que 95% dos eventos adversos emergentes do tratamento foram grau 1 ou 2, com o primeiro aparecendo tipicamente durante o  1º ciclo.

Disfunção ovariana foi observada em 75% das mulheres em idade fértil, com início mediano na 9ª semana e duração mediana de 21 semanas. Entretanto, a disfunção teve resolução em 74% dos casos, inclusive entre aquelas que continuaram o tratamento ativo.

O estudo foi financiado pela SpringWorks Therapeutics, Inc. Kasper declara relações com a Bayer, Blueprint, Boehringer Ingelheim, SpringWorks, GSK, PharmaMar e Ayala.

2022 Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO): Abstract LBA2. Apresentado em 10 de setembro de 2022.

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