Seria o cobre um dos responsáveis pela doença de Parkinson?

Will Pass

Notificação

5 de agosto de 2022

O cobre modifica e acelera a agregação de alfa-sinucleína, oferecendo potenciais caminhos para novos métodos de detecção e tratamento da doença de Parkinson, de acordo com pesquisadores. As técnicas utilizadas nesta pesquisa também poderiam permitir a identificação rápida de cofatores enzimáticos sanguíneos que estimulam o desenvolvimento anormal de proteínas em uma série de outras doenças neurodegenerativas, relata a primeira autora do estudo, Olena Synhaivska, dos Laboratórios Federais Suíços de Ciência e Tecnologia de Materiais, na Suíça.

Peter Nirmalraj, Olena Synhaivska e Silvia Campioni (da direita para esquerda), pesquisadores dos laboratórios suíços, decifram etapas importantes no processo patológico molecular da doença de Parkinson.

"Embora os oligômeros de alfa-sinucleína sejam partículas neurotóxicas conhecidas na doença de Parkinson, o desenvolvimento de medicamentos eficazes contra a doença requer a intervenção em estruturas específicas que surgem nos estágios iniciais das transições de fase da formação de alfa-sinucleína ou no alongamento de oligômeros em protofibrilas dependente de nucleação", escreveram os pesquisadores no periódico ACS Chemical Neuroscience .

"Simultaneamente, são necessários métodos avançados para caracterizar rotineiramente o tamanho e a morfologia de nano e microestruturas intermediárias formadas durante a automontagem e agregação dessas proteínas na presença de íons metálicos em solução aquosa, para rastrear a progressão da doença em exames de sangue, por exemplo, e fornecer atendimento personalizado e eficaz aos pacientes."

Agregação patológica de alfa-sinucleína 

Para entender melhor a relação entre o cobre e a alfa-sinucleína, os pesquisadores utilizaram microscopia de força atômica em meio líquido para observar a proteína em uma solução durante dez dias, enquanto ela passava de um monômero simples para um agregado tridimensional complexo. A agregação proteica ocorreu na ausência ou presença de cobre; entretanto, quando incubada em uma solução com íons Cu2+, a alfa-sinucleína agregou-se mais rapidamente, formando predominantemente estruturas anelares que não foram observadas na ausência de cobre.

Alfa-sinucleína na forma de fibrilas (esquerda). Quando a proteína é colocada em uma solução contendo cobre, são formadas estruturas anelares (direita).

Esses oligômeros anelares são importantes, pois são citotóxicos e organizam os filamentos de alfa-sinucleína em núcleos, o que significa que poderiam ser utilizados como alvos terapêuticos iniciais, segundo os pesquisadores.

Os experimentos acima foram auxiliados por espectroscopia Raman, que confirmou as várias superestruturas de alfa-sinucleína formadas com ou sem cobre. Além disso, os pesquisadores utilizaram simulações computadorizadas de dinâmica molecular para mapear "as dimensões, interações de empacotamento supramolecular e estabilidades termodinâmicas" envolvidas na agregação.

Esses achados "poderiam servir como diretrizes para entender melhor os agregados de proteínas nos líquidos fisiológicos de indivíduos expostos a metais pesados ao longo da vida", escreveram os pesquisadores. "As imagens em nanoescala, a espectroscopia química e as metodologias integradas de modelagem e mensuração apresentadas no estudo poderiam gerar informações para o rastreamento rápido de outros potenciais cofatores enzimáticos sanguíneos como, por exemplo, outros biometais, metais pesados, aminoácidos fisiológicos e metabólitos, ao direcionar e potencialmente redirecionar a agregação proteica intrinsecamente desordenada que ocorre no surgimento e na fisiopatologia de doenças neurodegenerativas."

Qual o papel do cobre na patogênese da doença de Parkinson? 

Em um comentário por escrito, o médico Dr. Vikram Khurana, Ph.D., e o médico Dr. Richard Krolewski, Ph.D., do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School, nos Estados Unidos, disseram: "Este estudo é importante, pois demonstra que a presença de cobre pode acelerar e alterar a agregação de alfa-sinucleína na sua forma selvagem. Sabemos que a agregação patológica de alfa-sinucleína é crítica em doenças como a doença de Parkinson, conhecidas como sinucleinopatias. Portanto, qualquer insight sobre como isso está acontecendo em um contexto biofísico tem potenciais implicações na alteração desse processo."

Dr. Vikram Khurana

Apesar de o Dr. Vikram e o Dr. Richard terem elogiado o requinte do estudo, como as técnicas utilizadas para observar a agregação de alfa-sinucleína em tempo quase real, eles sugeriram ser necessários mais estudos para determinar a relevância para pacientes com doença de Parkinson.

"Não está claro se esse processo está ocorrendo nas células, como as fibrilas de alfa-sinucleína podem ser diretamente expostas ao cobre intracelularmente (visto que a maior parte do metal está ligada a proteínas) e a relevância das concentrações de cobre utilizadas no estudo", eles disseram. "Seria necessária uma quantidade substancial de análises de biologia celular e modelagem in vivo para avaliar melhor a associação específica entre o cobre e a sinucleinopatia. Apesar dessas questões, os achados são animadores, intrigantes e definitivamente merecem acompanhamento."

Dr. Richard Krolewsk

Enquanto isso, um número crescente de pesquisas, inclusive um estudo recente em pré-impressão escrito pelos dois médicos, fortalece a hipótese de uma ligação entre a exposição ao cobre e a patogênese da doença de Parkinson. Esse corpo de evidências, observaram, "atualmente abrange os campos da epidemiologia, biologia celular e biofísica".

O estudo conduzido pelos médicos, que testou 53 pesticidas associados à doença de Parkinson em células-tronco pluripotentes extraídas de pacientes, descobriu que dois em cada dez pesticidas causadores de morte celular eram compostos à base de cobre.

"A pesquisa em andamento vai explorar esse mecanismo de morte celular e investigar maneiras de mitigá-lo", disseram o Dr. Vikram e o Dr. Richard. "Nossa esperança é que essa linha de pesquisa aumente a conscientização pública sobre esses e outros pesticidas para reduzir os danos potenciais do uso dessas substâncias e evidenciar as abordagens protetoras. Atualmente, o estudo da pesquisadora Olena e colaboradores sugere a possibilidade de novos mecanismos."

O estudo da pesquisadora Olena e colaboradores foi apoiado por bolsas de pesquisa da Fonds National Suisse e da Science Foundation Ireland. Os pesquisadores informaram não ter conflitos de interesses. O Dr. Richard Krolewsk foi contratado como consultor especializado por autores de uma ação judicial sobre o papel dos pesticidas na ocorrência da doença de Parkinson.

Este conteúdo foi originalmente publicado em MDedge.com – Medscape Professional Network.

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