Depressão: não há evidência de que a serotonina em níveis baixos seja a causa

Batya Swift Yasgur

Notificação

1 de agosto de 2022

Não há evidências convincentes de que baixos níveis de serotonina sejam a principal causa da depressão. Esta é a conclusão de uma meticulosa revisão realizada no Reino Unido que derruba a crença bastante difundida de que a depressão é o resultado de níveis mais baixos ou atividade reduzida do neurotransmissor. Os autores afirmam que esses resultados põem o uso de antidepressivos em questão.

“Não encontramos evidências consistentes nas principais linhas de pesquisa sobre serotonina de que exista uma associação entre o neurotransmissor e a depressão, e não identificamos bases para a hipótese de que concentrações menores ou atividade reduzida de serotonina sejam responsáveis ​​​​pela doença”, disse ao Medscape o autor sênior, Dr. Mark Horowitz, Ph.D. e médico da Divisão de Psiquiatria da University College London, no Reino Unido.

“Dizer que a depressão é causada por falta de serotonina é uma afirmação sem base em evidências; para sermos mais honestos e transparentes com os pacientes, devemos dizer que um antidepressivo talvez tenha algum efeito em retardar e amenizar os sintomas, mas é extremamente improvável que seja a solução ou a cura para o problema", comentou.

O estudo foi publicado on-line em 20 de julho no periódico Molecular Psychiatry.

O megafone da indústria

A teoria de que baixos níveis de serotonina causem depressão foi proposta pela primeira vez na década de 1960, mas os pesquisadores pontuaram que esta era apenas uma das várias hipóteses. No entanto, eles contam, a teoria “pegou” e vem sendo "influente há décadas, dando uma justificativa importante para o uso de antidepressivos".

Os autores acrescentaram que, com o advento dos inibidores seletivos de recaptação [da serotonina] na década de 1990, a hipótese foi extensamente divulgada. Pesquisas recentes mostram que, hoje em dia, mais de 80% da população acredita nessa teoria.

"A maioria das pessoas pensa que a depressão é causada por um 'desequilíbrio químico' em seus cérebros ou pela baixa serotonina, e é o que muitos médicos falam aos pacientes deprimidos", disse o Dr. Mark.

"Nos círculos acadêmicos, é reconhecido que jamais foi encontrada uma evidência de qualidade associando baixos níveos de serotonina e depressão, mas a publicidade da indústria farmacêutica reverberou amplamente as hipóteses de 'desequilíbrio químico' e baixa serotonina", continuou ele.

Resolvendo a questão

Dr. Mark e colaboradores “quiseram resolver essa questão” realizando uma abrangente revisão sistemática guarda-chuva de todos os estudos publicados até dezembro de 2020 que analisaram se baixos níveis de serotonina estariam associados à depressão. Eles investigaram as seis hipóteses a seguir:

  • Níveis mais baixos de serotonina e (seu metabólito) ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA, sigla do inglês 5-Hydroxyindoleacetic acid) são encontrados em fluidos corporais de pessoas com depressão.

  • Verificam-se níveis alterados de receptores de serotonina em pessoas com depressão.

  • Verificam-se níveis mais altos do transportador de serotonina (SERT, sigla do inglês serotonin transporter) em pessoas com depressão.

  • A indução da depressão ocorre através da depleção de triptofano (que diminui a serotonina disponível).

  • Verificam-se níveis mais altos, em pessoas com depressão, do gene que codifica o SERT.

  • Existe uma interação, em pessoas com depressão, entre o estresse e o gene que codifica o SERT.

Das 361 publicações, 17 foram selecionadas para a revisão. Os estudos eram metanálises, revisões sistemáticas, um estudo de associação genética e uma revisão guarda-chuva com mais de 165.000 pacientes.

Para estudar a hipótese da serotonina e do 5-HIAA, foram analisadas três grandes coortes observacionais de mulheres na pós-menopausa que investigaram a serotonina ou 5-HIAA no plasma ou no líquido cefalorraquidiano (LCR). Embora as pacientes com depressão tivessem níveis mais baixos do neurotransmissor no plasma, a diferença não atingiu significância estatística após ajuste para comparações múltiplas.

Uma metanálise de 19 estudos sobre o 5-HIAA no LCR "não encontrou evidências de associação entre as concentrações de 5-HIAA e a depressão".

Os receptores 5-HT1A inibem a liberação de serotonina na membrana pré-sináptica; assim, se a depressão é causada pela redução da atividade da serotonina atribuível a anormalidades do receptor, indivíduos com depressão "deveriam apresentar atividade elevada dos receptores 5-HT1A, em comparação com aqueles sem a doença".

Entretanto, duas metanálises evidenciaram tanto uma ausência de diferença nos receptores 5-HT1A entre indivíduos com depressão e o grupo controle, quanto um nível mais baixo desses receptores inibitórios, "o que implicaria concentrações maiores ou atividade elevada de serotonina em pessoas com depressão".

Os participantes desses estudos estavam em uso recente ou haviam feito uso recente de antidepressivos, o que pode ter influenciado os achados.

O SERT é uma proteína que transporta a serotonina para fora das sinapses, diminuindo assim a sua disponibilidade sináptica. Três metanálises sobrepostas sugeriram potenciais reduções na ligação do SERT em algumas áreas do cérebro, mas os achados não foram consistentes entre as revisões, e os "efeitos de antidepressivos e outros medicamentos não puderam ser descartados".

"Pensava-se que diferentes níveis dos receptores [5-HT1A] seriam responsáveis ​​pela depressão; então, se houvesse menos receptores, haveria menor atividade da serotonina. Porém, a neuroimagem dos receptores evidenciou ausência de diferença entre indivíduos com e sem depressão", observou o Dr. Mark.

‘Declaração suspeita’

Acredita-se que a depleção de triptofano reduza a serotonina, e assim, tem sido utilizada para investigar se níveis mais baixos de serotonina podem levar à depressão, disse o autor. No entanto, uma metanálise e uma revisão sistemática de estudos sobre depleção de triptofano mostraram que ela não teve efeito na indução de depressão nos participantes, embora uma pequena metanálise de pessoas com histórico familiar de depressão tenha evidenciado que indivíduos com depleção ativa evoluíram com humor deprimido em maior grau que participantes que se submeteram a um procedimento simulado.

Outro estudo evidenciou ausência de diferenças entre pacientes com e sem histórico familiar de depressão, e dois estudos com delineamentos do tipo cruzado envolvendo indivíduos com depressão e tratamento antidepressivo atual ou recente evidenciaram que não houve "nenhum efeito convincente" de depleção.

A teoria genética, que sugere uma "possível ligação" entre a depressão e o polimorfismo de repetição na região promotora do gene que codifica o SERT (5-HTTLPR, sigla do inglês serotonin-transporter-linked promoter region), foi proposta e recentemente substituída pela sugestão de que o polimorfismo genético "possa ​dar origem à depressão apenas na presença de eventos estressantes da vida".

Dois estudos grandes não mostraram associação entre o polimorfismo do gene que codifica o SERT e a depressão, nem interação entre o gene que codifica o SERT e o estresse na depressão.

"Dizer que qualquer substância química 'causa' depressão é provavelmente uma afirmação muito suspeita, porque a depressão é um estado emocional e comportamental complexo que, obviamente, envolve substâncias químicas, porém a ideia de que pode ser atrelado a um único neurotransmissor parece muito improvável", disse o dr. Mark.

"Essa busca interminável por um único neurotransmissor como causa da depressão provavelmente é equivocada, já que há fortes evidências de que as circunstâncias de nossas vidas – eventos estressantes, pobreza, insegurança no trabalho, relacionamentos – têm um forte efeito sobre o risco de depressão.”

"Nosso tempo seria mais bem gasto mudando as circunstâncias que levam à depressão do que tentando decifrar a equação química da doença."

Em um comunicado, a primeira autora do estudo, Dra. Joanna Moncrieff, professora de psiquiatria da University College London, disse que os resultados do estudo questionam o uso de antidepressivos.

“Atualmente, proporções epidêmicas da população do Reino Unido estão usando antidepressivos. Milhares de pessoas sofrem com seus eventos adversos, como os graves efeitos de abstinência que podem ocorrer na tentativa de cessar o uso, mas as taxas de prescrição continuam aumentando. Esta situação tem sido impulsionada pela promoção da falsa crença de que a depressão é resultado de um desequilíbrio químico. Já é hora de informar ao público que essa crença não é baseada na ciência".

Compreensão incompleta

Comentando para o Medscape, o Dr. Roger McIntyre, médico e professor de psiquiatria e farmacologia da University of Toronto, no Canadá, e chefe da Unidade de Psicofarmacologia de Transtornos do Humor, reconheceu que a ciência ainda tem uma "compreensão muito deficiente da patogênese do transtorno depressivo maior (TDM)".

No entanto, "também é verdade que, durante grande parte das últimas sete décadas, muitas pessoas se beneficiaram de antidepressivos conhecidos por agir sobre o sistema serotoninérgico. Isso levou à conclusão inevitável de que talvez a desregulação do neurotransmissor desempenhe um papel no processo patogênico do TDM", disse o Dr. Roger, que não participou do estudo e é presidente e diretor executivo da Brain and Cognitive Discover Foundation.

"Apesar da lógica dessa conclusão, há claramente muitas suposições inerentes a ela", continuou. "Talvez uma metáfora muito usada seja a seguinte: o paracetamol ajuda a tratar a cefaleia, mas a gente não conclui que a cefaleia ocorra por deficiência de paracetamol."

Entretanto, ele acrescentou, na ausência de uma maior compreensão dos mecanismos subjacentes ao TDM, há a preocupação de que possam interpretar erradamente o estudo e parem de prescrever antidepressivos.

A "hipótese da associação entre depressão e serotonina ainda precisa ser totalmente compreendida, [mas isso] não afeta a eficácia, segurança e tolerabilidade dos antidepressivos à base do neurotransmissor", disse ele.

"Precisamos de um melhor conhecimento sobre a doença; e também sabemos que a modulação serotoninérgica pode ajudar a depressão. Certamente precisamos de um tratamento melhor, e devemos ter cuidado para não ficarmos limitados pelo paradigma da serotonina", concluiu o Dr. Roger.

O estudo não recebeu nenhum financiamento específico. O Dr. Mark Horowitz recebeu uma bolsa de pesquisa clínica da North East London NHS Foundation Trust. Os demais autores informaram não ter conflitos de interesse financeiros relevantes. O Dr. Roger McIntyre é CEO da Braxia Scientific Corp; recebeu verbas de pesquisa da CIHR/GACD/Fundação Nacional de Ciências Naturais da China e do Milken Institute; e  obteve honorários como palestrante e consultor da Lundbeck, Janssen, Alkermes, Neumora Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Sage, Biogen, Mitsubishi Tanabe, Purdue, Pfizer, Otsuka, Takeda, Neurocrine, Sunovion, Bausch Health, Axsome, Novo Nordisk, Kris, Sanofi, Eisai, Intra-Cellular, NewBridge Pharmaceuticals, Viatris, AbbVie e Atai Life Sciences.

Mol Psychiatry. Publicado on-line em 20 de julho de 2022. Texto completo

>Batya Swift Yasgur MA, LSW, é escritora freelancer com um consultório de aconselhamento nos EUA. Ela é colaboradora regular de várias publicações médicas, inclusive o Medscape e a WebMD. Também é autora de vários livros de saúde orientados para o consumidor, assim como do livro Behind the Burqa: Our Lives in Afghanistan e How We Escaped to Freedom (a memória de duas corajosas irmãs afegãs que lhe contaram a sua história).

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