Estatinas na doença hepática gordurosa não alcoólica: analisando mais de perto os benefícios

Sara Freeman

Notificação

18 de julho de 2022

O tratamento com estatinas pode reduzir a gordura e a fibrose hepáticas de forma significativa, segundo uma pesquisa apresentada no International Liver Congress™ 2022 da European Association for the Study of the Liver.

Acredita-se que o uso de estatinas tenha diversos efeitos benéficos para pessoas com doença hepática gordurosa, mas há poucas informações sobre como isso ocorre.

Agora, dados do Rotterdam Study e de outras pesquisas sugerem que as estatinas reduzam a formação de gotículas lipídicas e influenciem a expressão de importantes genes inflamatórios.

Os resultados “exigem confirmação”, segundo a equipe responsável pelo trabalho, realizado no Erasmus MC na Holanda em colaboração com pesquisadores do Primeiro Hospital Afiliado à Universidade de Medicina de Wenzhou na China.

“As estatinas estão inversamente associadas a vários componentes do espectro da doença hepática gordurosa não alcoólica”, disse Ibrahim Ayada, doutorando no Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia do Erasmus MC.

“As estatinas podem inibir a síntese de lipídios em organoides, além de apresentarem bons efeitos sobre a inflamação, o que pode contribuir para a proteção hepática que observamos nos estudos populacionais”, disse Ibrahim.

Um problema crescente que precisa ser resolvido

A doença hepática gordurosa não alcoólica e a esteato-hepatite não alcoólica têm, em conjunto, um impacto significativo e crescente na saúde, observou Ibrahim, destacando que pelo menos 64 milhões de pessoas nos Estados Unidos e 52 milhões de pessoas na Europa apresentam esses quadros, com o aumento associado à pandemia de obesidade.

“O número de pacientes que buscam atendimento ambulatorial quase dobrou em um período de estudo de cinco anos”, disse ele.

“Não há terapia farmacológica”, ele lembrou à plateia do evento, observando que a doença hepática gordurosa é uma das principais indicações de transplante hepático.

As estatinas são uma ferramenta há muito estabelecida no tratamento de doenças cardiovasculares e sabidamente têm efeitos pleiotrópicos, explicou Ibrahim. Seu uso na doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica foi proposto, mas está pautado em evidências inconclusivas.

De fato, uma revisão da Cochrane realizada em 2013 encontrou apenas dois estudos elegíveis para análise, que tinham “alto risco de viés e poucos participantes”, disseram os autores da revisão.

Examinando a conexão

Para avaliar os possíveis benefícios das estatinas em pessoas com esteato-hepatite não alcoólica e examinar o mecanismo desses efeitos, Ibrahim e colaboradores primeiro coletaram dados do Rotterdam Study, uma grande coorte prospectiva de base populacional que vem coletando dados de seus participantes desde o início dos anos 90.

Os autores avaliaram dados de mais de 4.500 participantes; destes, pouco mais de 1 mil tinham doença hepática gordurosa não alcoólica. Verificou-se que usar versus não usar estatinas estava associado a uma redução de ~30% na doença hepática gordurosa, com uma razão de chances (RC) de 0,72 para doença hepática gordurosa não alcoólica.

Então, avaliando apenas um subconjunto de pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica comprovada por biópsia, o uso de estatinas foi associado a uma redução de 45% na esteato-hepatite não alcoólica (RC = 0,55) e a uma redução de 24% na fibrose, embora apenas a redução da esteato-hepatite tenha sido significativa (P = 0,031). O objetivo desta coorte é avaliar potenciais biomarcadores, e todos os participantes doaram amostras de sangue, urina e fezes. Todos são descendentes de chineses, disse Ibrahim.

“Em seguida, reunimos nossos resultados com evidências existentes em uma metanálise”, disse Ibrahim, totalizando 16 estudos. Enquanto no geral os resultados mostraram uma associação inversa, apenas os achados de redução na doença hepática gordurosa não alcoólica e fibrose foram significativos; a relação entre estatinas e esteato-hepatite não alcoólica não foi significativa.

Avaliando os mecanismos dos efeitos

Então, para a segunda parte de seu trabalho, Ibrahim e colaboradores analisaram os potenciais mecanismos de efeito das estatinas.

“Fizemos a parte dois, porque sabíamos que a parte um seria transversal e só podíamos mostrar a associação, e não a causalidade, então tentamos lançar alguma luz sobre os possíveis mecanismos”, disse ele.

Para isso, os autores usaram um novo modelo de organoides hepáticos, desenvolvido para estudar a doença hepática gordurosa e testar terapias potenciais. Neste modelo, os organoides do fígado humano são expostos ao lactato de sódio, piruvato de sódio e ácido octanóico, que induzem a formação de gotículas lipídicas. A exposição dos organoides às estatinas (os experimentos foram realizados com sinvastatina e lovastatina) resultou em menos gotículas lipídicas induzidas.

“Embora todas as concentrações de estatinas tenham inibido significativamente o tamanho dos lipídios em relação ao controle, o efeito principal foi bastante modesto”, observou Ibrahim. O efeito foi mais perceptível na dose mais alta usada (10 micromolar) e os pesquisadores acreditam que as estatinas estão reduzindo as gotículas menores primeiro, não atuando sobre as maiores.

Em seguida, eles analisaram o efeito do tratamento com estatinas na expressão de genes inflamatórios em monócitos derivados do fígado. Estes se transformarão em macrófagos e desempenharão um papel fundamental na inflamação crônica, explicou Ibrahim. Os resultados iniciais sugerem que várias citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1 (IL-1) beta, IL-6 e IL-8 podem ser minimizadas pela terapia com estatina.

Um efeito anti-inflamatório das estatinas também foi relatado em apresentações de pôsteres não relacionadas no congresso. Enquanto os pesquisadores Seul Ki Han e colaboradores da Coreia do Sul mostraram um efeito anti-inflamatório de uma combinação de sinvastatina e ezetimiba (SAT083), uma equipe holandesa descobriu que a atorvastatina reduziu a infiltração de macrófagos hepáticos, neutrófilos e monócitos, além de diminuir os níveis de citocinas pró-inflamatórias (SAT033).

Estatinas para esteato-hepatite não alcoólica: uma oportunidade perdida?

“Até onde sei, não há evidências robustas de grandes ensaios randomizados de que as estatinas diminuam as chances de doença hepática gordurosa não alcoólica ou melhorem seus marcadores substitutos, como ALT [alanina aminotransferase] ou GGT [gama-glutamiltransferase]”, comentou o Dr. Naveed Sattar, Ph.D., em entrevista.

“O Rotterdam Study é meramente transversal e não pode responder à questão da causalidade”, acrescentou o Dr. Naveed, que é professor de medicina metabólica e consultor honorário em ciências cardiovasculares e clínicas da University of Glasgow, no Reino Unido.

“Pode ser que as pessoas com menos doença hepática gordurosa não alcoólica tenham maior probabilidade de receber estatinas, talvez porque os médicos sejam cautelosos em prescrever estatinas para aqueles com exames de fígado ligeiramente alterados”, ponderou.

Além disso, disse o Dr. Naveed, “evidências anteriores mostram que as estatinas são subutilizadas em pessoas com doenças cardíacas, mas que têm doença hepática gordurosa não alcoólica, o que representa uma perda de oportunidade de prevenção das doenças cardíacas”.

“Se as estatinas prevenissem a conversão de doença hepática gordurosa não alcoólica em esteato-hepatite não alcoólica ou diminuíssem a fibrose, creio que já saberíamos disso.”

Quanto ao uso de estatinas no tratamento da doença hepática gordurosa, ele disse: “Eu não apostaria nas estatinas para melhorar a saúde hepática, mas os médicos precisam lembrar que as estatinas são seguras para pessoas com doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica, e não devem ser suspensas nos pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou com risco elevado.”

O estudo não recebeu financiamento comercial. Ibrahim e o Dr. Naveed informaram não ter conflitos de interesses.

Este conteúdo foi originalmente publicado em  MDedge.com  – Medscape Professional Network.

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