É possível que um fármaco usado no DM2 trate cálculos renais?

Marlene Busko

Notificação

29 de junho de 2022

Pacientes com diabetes tipo 2 que receberam empagliflozina, um inibidor do cotransportador de sódio e glicose-2 (SGLT2, sigla do inglês Sodium-Glucose Cotransporter-2), tiveram uma probabilidade de desenvolver cálculos renais quase 40% menor do que os pacientes que receberam placebo por, em média, 1,5 anos de tratamento.

Esses achados são de uma análise de dados agrupados de ensaios clínicos de fase 1 a 4 com empagliflozina para controle glicêmico em 15.081 pacientes com diabetes tipo 2.

A Dra. Priyadarshini Balasubramanian apresentou o estudo como um pôster no ENDO 2022: The Endocrine Society Annual Meeting. O trabalho também foi publicado on-line no periódico Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

Dra. Priyadarshini Balasubramanian

Os pesquisadores indicam que esta foi uma análise retrospectiva post-hoc e que a urolitíase – um cálculo no trato urinário que inclui a nefrolitíase, um cálculo renal – foi um evento adverso, e não um resultado primário ou secundário.

Além disso, a composição do cálculo, que poderia ajudar a explicar como o medicamento afeta a sua formação, é desconhecida.

Portanto, “ensaios clínicos prospectivos randomizados dedicados são necessários para confirmar essas observações iniciais em pacientes com e sem diabetes tipo 2”, disse a Dra. Priyadarshini, médica afiliada à Yale School of Medicine, nos Estados Unidos.

No entanto, “se essa associação for comprovada, a empagliflozina poderá ser usada para diminuir o risco de cálculos renais, pelo menos em pessoas com diabetes tipo 2, mas talvez também em pessoas sem diabetes”, ela explicou ao Medscape.

Mais ensaios também são necessários para determinar se este é um efeito de classe, o que ela acredita que seja provável, e para desvendar o potencial mecanismo.

Isso é importante devido à prevalência de cálculos renais, que ocorrem em até 15% da população global e 15% a 20% dos pacientes com diabetes, explicou.

Achados iniciais “provocativos”

O estudo em tela foi motivado por um estudo observacional recente de Dr. Kasper B. Kristensen, Ph.D., e colaboradores.

Como os inibidores do SGLT2 aumentam a excreção urinária de glicose através da redução da reabsorção renal de glicose, levando à diurese osmótica e ao aumento do fluxo urinário, os autores levantaram a hipótese de que esses medicamentos “poderiam reduzir o risco de cálculos no trato urinário superior (nefrolitíase) ao reduzir a concentração de substâncias litogênicas na urina”.

Usando dados de registros de saúde dinamarqueses, Dr. Kasper B. Kristensen e colaboradores combinaram (na proporção 1:1) 12.325 pacientes que haviam iniciado recentemente um inibidor de SGLT2 versus um agonista do peptídeo 1 análogo ao glucagon (GLP-1, sigla do inglês Glucagon-Like Peptide-1), outra nova classe de medicamentos para o tratamento de diabetes tipo 2.

Os autores identificaram uma razão de risco de 0,51 (intervalo de confiança [IC] de 95% de 0,37 a 0,71) para nefrolitíase incidente e uma razão de risco de 0,68 (IC 95% de 0,48 a 0,97) para nefrolitíase recorrente em pacientes em uso de inibidores de SGLT2 vs. agonistas do GLP-1.

Esses achados são “impressionantes”, disseram a Dra. Priyadarshini e seus colaboradores. No entanto, “embora instigantes, os dados eram totalmente retrospectivos e, portanto, possivelmente propensos a vieses”, acrescentaram.

Dados agrupados de 20 ensaios

O estudo em tela analisou dados de 20 ensaios clínicos randomizados que avaliaram o controle glicêmico no diabetes tipo 2 em que 10.177 pacientes receberam 10 mg ou 25 mg de empagliflozina e 4.904 pacientes receberam placebo.

A maioria dos pacientes (46,5%) participou do estudo EMPA-REG OUTCOMES, que teve o acompanhamento mais longo (2,6 anos).

Os pesquisadores identificaram pacientes com um novo cálculo no trato urinário (incluindo rim, ureter e uretra). Os pacientes receberam o medicamento do estudo por uma média de 543 dias ou placebo por uma média de 549 dias.

Durante o tratamento, 104 de 10.177 pacientes agrupados nos braços da empagliflozina e 79 de 4.904 pacientes agrupados nos braços do placebo apresentaram cálculos no trato urinário.

Isso foi equivalente a 0,63 novos cálculos do trato urinário por 100 pacientes-ano nos grupos de empagliflozina vs. 1,01 novos cálculos no trato urinário por 100 pacientes-ano nos grupos de placebo.

A razão da taxa de incidência foi de 0,64 (IC 95% de 0,48 a 0,86) a favor da empagliflozina.

Quando a análise se restringiu a novos cálculos renais, os resultados foram semelhantes: 75 de 10.177 pacientes nos grupos de empagliflozina e 57 de 4.904 pacientes nos grupos de placebo desenvolveram cálculos renais.

Isso foi equivalente a 0,45 novos cálculos renais por 100 pacientes-ano nos grupos de empagliflozina vs. 0,72 novos cálculos renais por 100 pacientes-ano nos grupos placebo.

A razão da taxa de incidência foi de 0,65 (IC 95%, de 0,46 a 0,92), a favor da empagliflozina.

Em breve, pequeno ensaio clínico randomizado em adultos sem diabetes

Convidado a comentar o novo estudo, o Dr. Kasper disse: “A redução no risco de nefrolitíase com os inibidores do SGLT2 agora está relatada em pelo menos dois estudos com metodologias diferentes, populações diferentes e definições de exposição e desfechos diferentes”.

“Concordo que a realização de ensaios clínicos randomizados, desenhados especificamente para confirmar esses achados, parece se justificar”, acrescentou o Dr. Kasper, do Instituto de Saúde Pública, Farmacologia Clínica, Farmácia e Medicina Ambiental da Universidade do Sul da Dinamarca.

Há necessidade de estudos em pacientes com e sem diabetes, acrescentou, especialmente aqueles que se concentram na prevenção da nefrolitíase em pacientes com cálculos renais.

Um novo ensaio deve esclarecer melhor essas questões.

Os resultados são esperados até o final de 2022 para o SWEETSTONE (Impact of the SGLT2 Inhibitor Empagliflozin on Urinary Supersaturations in Kidney Stone Formers), um estudo exploratório randomizado, duplo-cego cruzado, com 46 pacientes sem diabetes.

O trabalho deve fornecer dados preliminares para “estabelecer a relevância de estudos maiores, que avaliem o potencial profilático da empagliflozina na nefrolitíase”, de acordo com um artigo sobre o protocolo do estudo publicado recentemente no periódico BMJ Open.

Os ensaios incluíram conjuntos de dados agrupados que foram financiados pela Boehringer Ingelheim ou pela Boehringer Ingelheim and Eli Lilly Diabetes Alliance. A Dra. Priyadarshini informou não ter conflitos de interesses. As declarações dos demais autores constam no artigo.

J Clin Endocrinol Metab. 2022;107:e3003-e3007. Texto completo

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