SOCESP 2022: Cardiotoxicidade dos inibidores do ponto de controle imunológico

Roxana Tabakman

Notificação

28 de junho de 2022

A cardio-oncologia está em expansão, e isso guarda relação com a epidemiologia do câncer e a multiplicidade de tratamentos com distintas toxicidades ao sistema cardiovascular. A mesa internacional “Cardio-oncologia – Diagnóstico por imagem” realizada no 42º Congresso de Cardiologia da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (SOCESP 2022) abordou um dos principais desafios dessa subespecialidade, a cardiotoxicidade dos inibidores do ponto de controle imunológico.

O palestrante Dr. Roberto Kalil Filho, cardiologista e presidente do Conselho Diretor do Instituto do Coração (InCor), diretor geral do Centro de Cardiologia do hospital Sírio Libanês e Professor titular de cardiologia na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), assinalou que os grandes ensaios provavelmente excluíram os pacientes com doença cardíaca prévia. “Hoje estamos tendo uma incidência maior porque essa população, que foi excluída dos estudos, recebe as terapias com inibidores do ponto de controle imunológico.”

Ele explicou que os inibidores do ponto de controle podem ter toxicidade cardiovascular não inflamatória (quadro análogo à síndrome Takotsubo, disfunção ventricular assintomática não inflamatória e arritmias) ou efeitos adversos inflamatórios que provocam miocardite, pericardite e vasculite. “A maioria dos casos relatados de miocardite é grave, com taxas de mortalidade de quase 50%.”

A prevalência de miocardite varia entre 0,06% e 0,3%. Os eventos adversos ocorrem normalmente após a primeira ou a segunda dose do medicamento, mas há relatos esporádicos de eventos cardiovasculares até 32 semanas após o início do tratamento. A prevalência de envolvimento cardiovascular é maior entre pacientes em uso de terapia combinada, do sexo feminino e com mais de 75 anos.

Segundo o médico, o uso de um inibidor do ponto de controle isolado é raramente associado a complicações cardíacas, mais comuns quando há terapia combinada, com o risco podendo ser até cinco vezes superior ao da monoterapia.

O Dr. Roberto alertou que os casos de miocardite associados ao uso de inibidores do ponto de controle são menos caracterizados pelas suas qualidades habituais, de cardiomiopatia, e mais pelas instabilidades eletrocardiográficas, que podem ser difíceis de detectar. O médico salientou que a miocardite muitas vezes é um diagnóstico de exclusão, e pode se perder se o paciente não for monitorado de forma contínua durante o uso de terapia combinada. “Então, no acompanhamento cardiológico dos pacientes que receberam inibidores do ponto de controle, a atenção tem que ser redobrada”, indicou o Dr. Roberto.

O que o cardiologista precisa estar atento

Os inibidores do ponto de controle afetam múltiplos órgãos e podem levar a inflamações (hepatites, colites etc.). [1,2] O uso dos inibidores do ponto de controle foi associado a um risco aumentado de miocardite, doenças pericárdicas, insuficiência cardíaca, dislipidemia, infarto do miocárdio e isquemia arterial cerebral. A pericardite ou o derrame pleural são comuns, mas têm uma apresentação mais tardia, e são reversíveis. As vasculites e a hipertensão também são frequentes, mas apresentam bom prognóstico. A miocardite, pouco reportada, é a que tem a taxa de letalidade mais alta, com razão de chances (RC) de 4,42. [3] Os desfechos são fulminantes, com morbidade por choque cardiogênico, parada cardíaca, VC e bloqueio cardíaco completo.

Algumas pesquisas que sugerem que seja feito um monitoramento cuidadoso da miocardite relacionada aos inibidores do ponto de controle imunológico em populações consideradas de baixo risco global de miocardite, como pacientes do sexo feminino ou acima dos 75 anos. [4] O maior estudo longitudinal de mundo real para miocardite associado ao inibidores do ponto de controle imunológico mostra maior incidência e fatores de risco identificáveis nos pacientes com câncer de pulmão ou renal, diabetes e doença hepática. [] 5 ]

O Dr. Tomas Neilan, médico e professor associado de medicina na Harvard Medical School, nos Estados Unidos, é referência mundial na miocardite por inibidores do ponto de controle imunológico. Diretor do programa de cardio-oncologia e membro da diretoria do Cardiovascular Imaging Research Center (CIRC) do Massachusetts General Hospital, o Dr. Tomas é pioneiro na publicação de casos de miocardite por inibidores do ponto de controle.

O Dr. Tomas dirigiu uma pesquisa observacional na qual, após a criação de um registro multicêntrico, foram avaliados 35 pacientes com miocardite associada ao uso de inibidores do ponto de controle imunológico. Os participantes tinham 65 ± 13 anos de idade, 29% eram do sexo feminino. O tempo médio desde o início do uso dos medicamentos foi de 34 dias (21 a 75 dias). A metade da amostra (54%) não apresentava outros efeitos colaterais relacionados à imunidade.

A combinação de inibidores do ponto de controle imunológico e diabetes foi mais comum nos casos do que nos controles. Ao longo de 102 dias (62 a 214 dias) de seguimento, 46% dos pacientes desenvolveram eventos adversos cardiovasculares maiores (MACE), dos quais, 38% com fração de ejeção preservada. O risco de MACE foi quatro vezes maior para os pacientes que apresentaram troponina T ≥ 1,5 ng/ml (RC: 4,0; intervalo de confiança: 95% de 1,5 a 10,9; P = 0,003). Oitenta e nove por cento dos pacientes receberam corticoides. Doses mais baixas de corticoides foram associadas a maior troponina residual e taxas mais altas de MACE. [6]

No evento de São Paulo, o Dr. Tomas, que participou de forma remota, se aprofundou na alteração de biomarcadores. É necessário atenção redobrada na hora da dosagem da troponina. Em quase todos os casos de miocardite (94%), há elevação da troponina. E a maioria (66%) tem peptídeo natriurético tipo-B (BNP) ou N-terminal pró-peptídeo natriurético tipo-B (NT-proBNP) elevado.

“Se houver suspeita de miocardite, faça uma dosagem de troponina, um eletrocardiograma (ECG), ultrassom com medição da GLS (Global Longitudinal Strain) e ressonância magnética (RM) com mapas paramétricos. E na dúvida, faça uma biópsia.” Ele disse que não investiga se não houver suspeita e, caso o paciente comece a apresentar sintomas, inicia a terapia com dose alta de corticoides.

O Dr. Tomas afirmou que a biópsia endomiocárdica só deve ser feita em caso de dúvida, mas frisou que este é o padrão-ouro. No debate, ficou claro que, em Boston, os pacientes biopsiados não são a exceção: se a miocardite for diagnosticada pela RM, a biópsia não é realizada, mas se a equipe não tiver acesso a RM com mapa T1 e T2, então o exame é feito. Tudo para evitar um diagnóstico de miocardite errado, porque o paciente vai precisar suspender o tratamento oncológico e às vezes é a sua última chance de tratamento.

O consenso europeu indica que o diagnóstico seja histopatológico ou clínico. No segundo, pode-se diagnosticar a miocardite por inibidores do ponto de controle imunológico, se houver elevação nova ou significativa da troponina + um critério maior (diagnóstico de miocardite aguda por RM) ou dois critérios menores (síndrome clínica, arritmia ventricular, redução da função sistólica, RM sugestiva, entre outros) – após a exclusão de síndrome coronariana aguda ou miocardite infecciosa. [7]

De acordo com a Diretriz Brasileira de Cardio-oncologia de 2020, que contou com a participação do Dr. Roberto, a biópsia endomiocárdica deve ser considerada em caso de suspeição diagnóstica, mesmo com investigação inicial negativa. Para confirmação diagnóstica e exclusão de miocardite viral em pacientes que, durante ou logo após o tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico, apresentam arritmia, anormalidade do sistema de condução/disfunção ventricular ao ecocardiograma ou novos sintomas cardiovasculares, recomenda-se dosagem de biomarcadores (troponina, NT-proBNP e proteína C reativa), ECG, ecocardiograma com strain e RMC e painel viral. [8]

“Os brasileiros são mais conservadores, ou talvez a nossa ressonância seja melhor”, ponderou a Dra. Monica Samuel Ávila, que também palestrou durante na sessão em conversa com o Medscape.

A Dra. Monica deu uma aula sobre o manejo clínico do paciente. Se o paciente estiver em uso de inibidores do ponto de controle imunológico e apresentar suspeita de miocardite, deve ser internado; e o cardiologista ou o cardio-oncologista deve fazer a avaliação inicial. “Mas já na suspeita de miocardite por inibidores do ponto de controle imunológico você introduz os corticoides em dose alta”, disse a médica, que é assistente do núcleo de transplantes do InCor/FMUSP, e da equipe de insuficiência cardíaca e transplante do Hospital Sírio Libanês.

Ela destacou que a fisiopatologia da miocardite associada ao uso de inibidores do ponto de controle imunológico é muito semelhante a uma rejeição celular do transplante cardíaco, “e o tratamento é basicamente o mesmo”. A Dra. Monica indicou a administração de uma dose elevada de metilprednisolona por três dias, depois prednisona e, a partir de então, começar a desmamar o corticoide ao longo de quatro a seis semanas, conforme a tolerância dos sintomas, a queda dos biomarcadores e a resposta clínica do paciente.

“É nesse meio tempo que nós vamos fazer o diagnóstico de miocardite”, alertou.

Altas doses iniciais de corticoides foram associadas a menor taxa de eventos cardiovasculares (insuficiência cardíaca descompensada e morte por choque cardiogênico), menor pico da troponina e menor troponina na alta hospitalar. “Tem que começar logo, e com uma dose alta de corticoide”, ressaltou.

Logicamente, com a suspeita clínica de miocardite por inibidores do ponto de controle imunológico, esta medicação, que faz parte do tratamento oncológico, é suspensa.

“O cardiologista precisa entender o espectro, a gravidade do quadro”, disse a Dra. Monica. Conforme o sintoma e o estado do paciente, é classificado desde o grau 1, que é aquele paciente assintomático que só tem a troponina aumentada e alteração eletrocardiográfica, passando para grau 2, que é um paciente que, junto com a alteração de biomarcador, tem poucos sintomas. “Pode ocorrer falta de ar, dor torácica ou uma arritmia” exemplificou.

O grau 3 é classificado quando o paciente apresenta disfunção ventricular e a ressonância é sugestiva de miocardite; o grau 4, quando há um quadro de disfunção com choque cardiogênico potencialmente fatal.

“Sabendo graduar essa complicação, vamos saber como agir. Se for grau 1, o tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico se suspende temporariamente. A partir do grau 2, provavelmente esse paciente não vai voltar a fazer uso dessa medicação.”

E se o paciente não melhorar com os corticoides? Existe espaço para outros imunomoduladores, de acordo com a Dra. Monica. Há estudos pequenos, mas a imunoglobulina humana, tireoglobulina, micofenolato e infliximabe, que também é imunomodulador, e plasmaférese são considerados. Na literatura, há relatos de casos resolvidos com alentuzumabe, que é outro imunomodulador, ou abatacepte.

Arteriosclerose acelerada

Um dos especialistas que chamou atenção para o aumento do uso de inibidores do ponto de controle imunológico no tratamento oncológico foi o Dr. Dan Zlotoff, cardiologista clínico afiliado ao Massachusetts General Hospital. O Dr. Dan também participou de forma remota.

“O mais fascinante foi achar a associação com a progressão da arteriosclerose”, disse o Dr. Dan.

Os inibidores do ponto de controle também estão associados a um risco três vezes maior de eventos cardiovasculares ateroscleróticos, incluindo infarto do miocárdio, revascularização coronária e acidente vascular cerebral isquêmico, além de uma taxa de progressão da placa aórtica mais de três vezes maior. [9,10,11] Esse achado é interessante, mas não gera uma atitude clínica.

Não se faz nenhum tratamento preventivo, e o Dr. Dan alertou que, se o medicamento for associado a estatinas, a probabilidade de miosite aumenta. Caso o paciente venha a ter um infarto, os inibidores do ponto de controle imunológico não devem ser suspendidos, porque não se pode atribuir a causa ao tratamento.

A incidência de efeitos adversos graves associados a esse novo tipo de imunoterápico é muito pequena, portanto, a literatura ainda não tem estudos randomizados. A grande maioria é de relatos de casos ou estudos com pouca casuística. “Mas o mais importante é a detecção precoce e a intervenção rápida para diminuir a morbidade, evitar que progrida e melhorar o prognóstico desse paciente”, concluiu a Dra. Monica,

A Dra. Monica Samuel Ávila e o Dr. Roberto Kalil Filho informaram não ter conflitos de interesses. O Dr. Dan Zlotoff presta consultoria para as empresas: Bristol Meyers Squibb, Intrinsic Imaging e Freeline Therapeutics

Roxana Tabakman é bióloga, jornalista freelancer e escritora residente em São Paulo, Brasil. Autora dos livros A Saúde na Mídia, Medicina para Jornalistas, Jornalismo para Médicos (em português) e Biovigilados (em espanhol). A acompanhe no Twitter: @roxanatabakman.

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