Novas pistas sobre a causa da morte do receptor do coração suíno

Notificação

22 de junho de 2022

A causa básica da morte de David Bennett, em 08 de março, dois meses após o recebimento de um transplante de coração geneticamente modificado de um porco, permanece desconhecida, e pode-se dizer que seja apenas um pouco menos misteriosa do que as causas que provavelmente podem ser descartadas, sugere um relatório de progresso do caso, elaborado pelo diretor do programa de xenotransplante cardíaco pelo qual ocorreu a cirurgia pioneira.

David morreu de "insuficiência cardíaca diastólica", relatou o Dr. Muhammad M. Mohiuddin, médico afiliado à University of Maryland School of Medicine, nos Estados Unidos, "mas o mecanismo ainda está sob investigação".

Embora a causa imediata da morte possa ter sido única ou múltipla, as evidências até agora não indicam rejeição imunológica, nem infecção por citomegalovírus suíno (PCMV, sigla do inglês porcine cytomegalovirus), diagnóstico recentemente proposto, observou o Dr. Muhammad em uma apresentação no American Transplant Congress (ATC), nos Estados Unidos, em 06 de junho. O congresso é um evento conjunto da American Society of Transplant Surgeons (ASTS) e da American Society of Transplantation (AST).

Evolução clínica complicada

As primeiras descrições da morte do paciente se concentraram mais na condição clínica enfraquecida e terminal do paciente no momento da cirurgia do que na rejeição imunológica ou em outros efeitos diretos do xenoenxerto, ou ainda no próprio fato de se tratar de um procedimento inédito.

À admissão pela equipe da University of Maryland, David, de 57 anos, apresentava cardiomiopatia não isquêmica, estava em uso de diversos inotrópicos e tinha necessidade de balão intra-aórtico, disse o Dr. Muhammad em sua exposição. O paciente havia sofrido múltiplas paradas cardiorrespiratórias e reanimações cardiopulmonares e, no momento da cirurgia, estava internado há quase dois meses, incluindo 40 dias em oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO, do inglês extracorporeal membrane oxygenation).

O procedimento do transplante transcorreu conforme o planejado até a retirada do clampeamento da aorta, que desencadeou uma dissecção aórtica do tipo A. "Colocamos um enxerto na aorta ascendente e um stent na aorta descendente. Após dois dias, a dissecção ainda se estendia até a artéria renal, então foi necessário colocar um stent também nesta artéria", explicou o Dr. Muhammad.

David também foi submetido a duas laparotomias exploradoras nos 10 dias seguintes ao transplante, após a tomografia computadorizada revelar sinais de possível inflamação intestinal e isquemia mesentérica.

Além disso, o paciente evoluiu com uma série de infecções que exigiram importantes alterações na terapia experimental com os imunossupressores metilprednisolona e micofenolato de mofetila, o anticorpo experimental anti-CD40 KPL-404 e os anti-inflamatórios etanercepte e tocilizumabe.

Um episódio de sepse, em particular, forçou a retirada temporária do micofenolato e redução da dose de metilprednisolona. Não se sabe se a suspensão de 30 dias do micofenolato de mofetila desempenhou um papel importante na deterioração clínica e morte, mas é "muito possível", comentou o Dr. Muhammad em entrevista ao Medscape.

De fato, a morte de David provavelmente foi "multifatorial", disse o médico. As condições clínicas do paciente ao fazer o procedimento já eram precárias, e depois ele enfrentou tantos desafios clínicos que "fica muito difícil afirmar que houve apenas uma causa".

Porém, isso não diminuiu a especulação de que o coração do paciente tenha falhado em consequência da rejeição imunológica ou infecção por PCMV, seja em David ou no porco doador.

Houve influência do PCMV?

Semanas após a morte de David, conforme relatado noticiado pelo Medscape , o cirurgião anunciou em um fórum público que havia sido identificado PCMV no coração transplantado e nos tecidos do animal. Foram encontrados traços do DNA viral, mas não o vírus viável, na circulação do paciente.

A presença de PCMV em corações suínos é um risco bem reconhecido em transplantes de modelos animais, mas trata-se de um evento considerado evitável a partir do rastreamento adequado. No caso, a triagem pré-operatória não detectou sinais do vírus.

Ainda assim, o PCMV pode ter contribuído para a morte de David, reconheceu o Dr. Bartley P. Griffith, médico da University of Maryland School of Medicine, que anunciou a descoberta do PCMV em um webcast patrocinado pela AST em 20 de abril.

Evidências pré-clínicas sugerem que o PCMV possa prejudicar um órgão para xenoenxerto, observou (da plateia) o renomado cirurgião e imunologista de xenotransplantes, Dr. David H. Sachs, médico afiliado ao Columbia University Medical Center, nos Estados Unidos, durante a sessão de comentários, após a apresentação do Dr. Muhammad.

"Cada espécie tem um CMV bastante específico (para a espécie)", observou o Dr. David. "Nós mostramos, há quase 10 anos, que se o rim de um porco estivesse infectado pelo PCMV, a sobrevida do órgão em um babuíno era muito menor. No entanto, nunca houve evidências de que o vírus infectasse o babuíno ou qualquer célula do animal."

O médico solicitou que o Dr. Muhammad confirmasse que o paciente apresentava apenas DNA circulante de PCMV, presumivelmente proveniente do coração suíno, sem que houvesse infecção do vírus em células do organismo do paciente ou fora das células do coração transplantado.

O DNA livre apareceu na circulação de David cerca de 20 dias após a cirurgia, com concentrações que aumentaram até pelo menos o dia 50. O teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) post-hoc revelou PCMV apenas no baço do porco e nas células suínas do coração transplantado, observou o Dr. Muhammad.

"Não encontramos nenhuma evidência de que o paciente tenha sido infectado pelo PCMV", nem houve evidências de qualquer doença relacionada ao vírus, respondeu.

Nem de rejeição do órgão

O novo coração recebido por David Bennett passou por um teste crítico nas primeiras horas após a implantação, evitando a rejeição aguda, um resultado potencialmente desastroso que três das dez modificações genéticas do porco foram projetadas para evitar.

Embora a rejeição imunológica crônica sempre tenha sido uma preocupação (mesmo com a nova terapia imunossupressora), a necropsia e as biópsias miocárdicas nos dias 34, 50 e 56 após a cirurgia mostraram "ausência de sinais de rejeição típica do xenoenxerto", disse o Dr. Muhammad na apresentação do ATC. Mas "há uma chance de rejeição atípica com a qual não estamos habituados".

No 50º dia, o paciente começou a apresentar sinais ecocardiográficos de deterioração da função diastólica e "começamos a notar edema intersticial, com algum extravasamento de hemácias; pensamos que se resolveria em algum momento", disse ele. Ao final, no entanto, "presenciamos uma transformação em fibroblastos e tecido cicatricial".

O paciente foi novamente submetido a ECMO, mas morreu 10 dias depois. Dada a evidência histológica de fibrose, a equipe acreditou que a lesão miocárdica era irreversível, disse o Dr. Muhammad ao Medscape. "Essa foi a razão pela qual desistimos da recuperação."

A jornada do xenotransplante de David foi um grande avanço no conhecimento, disse ele. "De forma alguma foi um fracasso; pelo contrário, consideramos um enorme sucesso. Você pode fazer todos os experimentos em modelos animais, mas não descobrirá o verdadeiro mecanismo de rejeição a menos que faça esse tipo de experimento em humanos".

Preocupação com ensaios clínicos

A pesquisa em seres humanos está sempre sujeita a caprichos da natureza humana, incluindo o grau de adesão à terapia prescrita e, no xenotransplante, precauções para mitigar quaisquer riscos à saúde pública. Tais riscos teoricamente incluem a transferência de vírus suínos ou outros patógenos para o paciente e posterior disseminação na população.

Pensando, após esta experiência bem-sucedida de xenotransplante, na possibilidade de outros ensaios clínicos, o Dr. Peter P. Reese, Ph.D., médico nefrologista especializado em transplantes e epidemiologista afiliado à University of Pennsylvania, nos Estados Unidos, levantou o tema potencialmente controverso em discussão após a apresentação do Dr. Muhammad.

Sabe-se que houve repetidamente recusa de um transplante de aloenxerto convencional, principalmente porque David tinha história de má adesão ao tratamento. Esse tipo de registro, perguntou o Dr. Peter, deveria ser uma contraindicação relativa para que pacientes sejam candidatos em futuros estudos envolvendo xenotransplante? Ou deve haver uma medida padronizada da disponibilidade de um paciente para, a partir da alta, aderir não apenas a todos os medicamentos (incluindo os que combatem infecções), mas também às regras estabelecidas para a segurança pública, como estar à disposição para contatos de rotina [com pesquisadores e autoridades]?

"Isso me faz pensar sobre a escolha de um paciente que não segue as recomendações terapêuticas para esses estudos", disse o Dr. Peter. “Se dermos alta hospitalar a um paciente em risco de zoonose que possa se disseminar caso ele simplesmente se recuse a cooperar conosco ou com as autoridades de saúde pública, realmente pode haver consequências negativas para a reputação da nossa área de conhecimento.”

O Dr. Muhammad concordou que essas preocupações são válidas. David Bennett "e todos os seus contatos próximos" assinaram formulários de consentimento reconhecendo sua disponibilidade no caso de serem abordados, caso o paciente obtivesse alta hospitalar. O próprio paciente "assinou um consentimento para nos informar caso houvesse contato íntimo com outra pessoa", disse ele em entrevista.

"Mas estes são apenas registros em papel." Se David tivesse sobrevivido e recebido alta, "ninguém sabe como teria se comportado", disse o Dr. Muhammad.

Ele comentou que a equipe de pesquisa se preparou para monitorar o paciente em casa, se fosse preciso. "Estávamos prontos para acompanhá-lo enquanto pudéssemos. Havia um plano de vigilância em andamento."

American Transplant Congress 2022. Clinical Xenotransplantation Updates. The Maryland Experience. Apresentado em 06 de junho de 2022.

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