Transplantes de células-tronco podem "transformar" o diabetes tipo 1

Miriam E. Tucker

Notificação

15 de junho de 2022

Dois pacientes com diabetes tipo 1 apresentam melhor controle glicêmico com as ilhotas pancreáticas experimentais derivadas de células-tronco alogênicas da Vertex Pharmaceutical (VX-880). O primeiro paciente já está inteiramente independente da insulina nove meses após o transplante.

Antes do procedimento, os dois pacientes não sabiam sobre a hipoglicemia e já haviam sofrido vários episódios graves, um cenário clínico considerado suficientemente grave para justificar o risco de supressão imunitária (necessário para o transplante das ilhotas derivadas de células-tronco, pois são “estrangeiras” para o receptor).

O primeiro paciente, um homem de 64 anos de idade com diabetes tipo 1 há mais de 40 anos, está agora com sua hemoglobina glicada (HbA1c) dentro dos limites da normalidade sem usar nenhum tipo de insulina mais de nove meses após o procedimento. A segunda, uma mulher de 35 anos com diabetes tipo 1 há 10,7 anos, apresentou 30% de redução do uso da insulina e aumento significativo de permanência na faixa de glicose alvo, cinco meses após o transplante. Os dois pacientes receberam apenas metade da dose do VX-880.

Os dados desses dois pacientes – o primeiro na fase 1/2 do ensaio clínico aberto, multicêntrico, que teve um só braço, com o VX-880 da Vertex – foram apresentados na 82ª edição das sessões científicas da American Diabetes Association (ADA 2022) pelo médico Dr. James F. Markmann, Ph.D.

Ele tem transplantado células de ilhotas pancreáticas de doadores falecidos para humanos por meio da infusão na veia porta hepática há mais de 20 anos.

O transplante de células de ilhotas pancreáticas obtidas de cadáveres tem demonstrado eliminar a hipoglicemia grave e melhorar o controle glicêmico dos pacientes com diabetes tipo 1, mas são limitados em quantidade e de qualidade variável. As ilhotas fabricadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes humanas representam uma alternativa, explicou o Dr. James, chefe da divisão de transplantes do Massachusetts General Hospital, nos Estados Unidos.

“Este é um novo campo (...) esperamos que seja tão bom quanto ou potencialmente melhor. Com as ilhotas derivadas das células-tronco, a qualidade, a homogeneidade e a confiabilidade podem produzir um resultado melhor do que com ilhotas de cadáveres”, comentou durante uma coletiva de imprensa da ADA 2022.

Um terceiro paciente recebeu recentemente a dose plena do VX-880, mas não foi incluído na apresentação. O plano é recrutar 17 pacientes. O ensaio encontra-se atualmente em compasso de espera, de acordo com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, por conta dos critérios relativos ao aumento da dose, mas a Vertex está trabalhando com a FDA para resolver essa questão. Enquanto isso, o recrutamento permanece aberto no Canadá, disse Dr. James.

Em resposta a uma pergunta sobre como vai o Paciente 1, Dr. James respondeu que “ele está ótimo. É provavelmente o paciente mais grato que já conheci. Sua vida estava sendo destruída pelo diabetes; ele não podia trabalhar, sofreu um acidente de moto [por hipoglicemia]. Ele realmente ficou muito grato de poder participar”.

Quando o Dr. James explicou as possíveis incertezas e riscos para o paciente antes do procedimento, ele respondeu: “Quero participar. Se eu morrer por conta disso e eu ajudar alguém, ficarei feliz. Mas não posso continuar vivendo assim.”

“Essas pessoas realmente sofrem e acredito que isso lhes traga esperança”, disse Dr. James.

“Belos dados” vistos em dois pacientes; potencial “transformador”

Convidado pelo Medscape para comentar o estudo, Dr. Marlon Pragnell, Ph.D., vice-presidente de Pesquisa & Ciência do ADA, disse que “os dados são bonitos. Pacientes com diabetes tipo 1 não têm células beta pancreáticas (...) era impossível obter células beta suficientes de transplantes de cadáveres. Simplesmente não chega perto do necessário. Se isso for seguro e eficaz, se o estudo continuar mostrando segurança e eficácia como para o Paciente 1, será transformador”.

O Dr. James apresentou dados das consultas mais recentes do estudo de cada paciente, 270 dias para o Paciente 1 e 150 dias para a Paciente 2. Antes dos transplantes, o Paciente 1 havia tido cinco episódios de hipoglicemia grave e a Paciente 2 havia tido três.

Ambos tinham níveis indetectáveis de peptídeo C ao início do estudo. Em resposta a um teste de tolerância a uma refeição mista, o Paciente 1 apresentou resposta “robusta” do peptídeo C no 90º dia, que aumentou no 180º dia. Esses níveis tinham caído, mas ainda eram detectáveis no 270º dia, “possivelmente por melhora da sensibilidade à insulina”, disse o Dr. James.

Da mesma forma, a Paciente 2 também apresentou aumento do peptídeo C, que subiu para a faixa detectável no 90º dia, com melhora na eliminação da glicose.

A HbA1c do Paciente 1 caiu de 8,6% no início para 6,9% no 180º dia, para “extraordinários” 5,2% no 270º dia. Na Paciente 2, a queda foi de 7,5% para um nadir de 6,4% no 57º dia, revertendo para 7,1% no 150º dia.

Os dois pacientes também tiveram reduções significativas da dose de insulina. Para o Paciente 1, a redução da dose foi > 90%, de 34 unidades ao início do estudo para 2,6 unidades no 90º dia. No 210º dia, ele pôde suspender a insulina e no 270º dia correspondeu aos critérios formais de independência de insulina.

A Paciente 2 também teve redução importante da dose de insulina, de 25,9 unidades para 18,7 no 57º dia, permanecendo estável a partir daí, com 18,2 unidades no 150º dia.

Questionado sobre o porquê de os resultados da Paciente 2 não terem sido tão impressionantes quanto os do Paciente 1, Dr. James respondeu: “Acho que o importante é que os dois pacientes tiveram excelentes resultados e, como receberam metade da dose, nós esperávamos que o resultado fosse mais próximo ao da Paciente 2 do que ao do Paciente 1. Então, acho que vamos precisar de mais pacientes para entender onde ele se situa”.

Embora o Paciente 1 tenha sofrido seis eventos hipoglicêmicos graves agrupados no início do período pós-transplante, não teve mais eventos após o 35º dia. A Paciente 2 não teve eventos hipoglicêmicos graves.

Outros eventos de segurança foram em geral compatíveis com os observados com o esquema imunossupressor no período perioperatório. O Paciente 1 apresentou aumento “leve e autolimitado” das provas de função hepática e teve dois eventos adversos graves: um exantema por supressão imunitária com resolução espontânea, e desidratação que necessitou de hospitalização no 186º dia. Os eventos adversos da Paciente 2 foram todos de leve a moderados, os mais comuns sendo cefaleia e hipomagnesemia sem relação com o VX-880.

Imunossupressão: um trabalho em curso

O esquema de imunossupressão utilizado foi a depleção de linfócitos na indução, seguido de um esquema de manutenção com dois medicamentos convencionais utilizados para os pacientes que fazem transplante renal e considerados bem tolerados, disse o Dr. James.

Ainda assim, o risco de imunossupressão geralmente supera o potencial benefício para a maioria das pessoas com diabetes tipo 1 que estão razoavelmente bem controladas com a insulinoterapia.

“Isto é parte um de um problema de duas faces. Uma é ter um tratamento celular confiável, homogêneo e eficaz. A segunda é criar uma estratégia que não exija imunossupressão (...) mas se tivéssemos uma forma de transplantar as células sem a necessidade de imunossupressão, o transplante poderia ser realmente amplamente disponibilizado. Essa é uma oportunidade para o futuro, uma vez que estas células podem ser feitas em quantidades ilimitadas”, comentou o Dr. James durante a coletiva de imprensa.

Indagado sobre seus pensamentos acerca do aspecto da imunossupressão, Dr. Marlon disse para o Medscape que “a supressão imunitária é fonte de preocupação, mas acho que este é apenas o início de muitas pesquisas nesta área. Vão fazer isso passo a passo. Este é apenas o começo. Meu entendimento é que eles têm outras estratégias em torno da supressão imunitária e, no futuro, podem nem precisar de imunossupressão. Mas, mesmo nesta fase, é fantástico”.

Dr. Marlon acrescentou: “O ‘pâncreas artificial’ é um enorme passo adiante, mas é apenas uma ponte para a cura, enquanto se conseguirem comprovar segurança e eficácia do transplante, isto é potencialmente a cura (...) estou muito entusiasmado.”

O Dr. James F. Markmann atua em conselhos consultivos para as empresas iTolerance, eGenesis e QihanBio. Presta consultoria para a empresa Vertex Pharmaceuticals. O Dr. Marlon Pragnell é funcionário da American Diabetes Association e informou não ter conflitos de interesses.

American Diabetes Association (ADA) 2022 Scientific Sessions. Abstract 259-OR. Apresentado em 06 de junho de 2022. 

Miriam E. Tucker é jornalista freelancer que mora na região de DC. Ela é uma colaboradora regular do Medscape, com outros trabalhos publicados no Washington Post, blog de fotos da NPR e revista Diabetes Forecast. Ela está no Twitter em @Miriametucker.

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