Fase 3 do estudo SHINE: chance de impacto na prática, mas não sem controvérsias

Liam Davenport

Notificação

10 de junho de 2022

O maior estudo de linfoma de células do manto já feito mostra que acrescentar o ibrutinibe, um inibidor da tirosina quinase de Bruton, ao tratamento convencional pode dobrar a sobrevida livre de progressão da doença.

O estudo, de fase 3, SHINE avaliou 520 idosos (≥ 65 anos) recém-diagnosticados com linfoma de células do manto. Os participantes foram randomizados para receber uma combinação de bendamustina e rituximabe + ibrutinibe ou placebo, e manutenção com rituximabe.

Após sete anos de acompanhamento, a mediana da sobrevida livre de progressão da doença foi de 80,6 meses entre os pacientes que receberam bendamustina/rituximabe + ibrutinibe versus 52,9 anos entre aqueles que receberam bendamustina/rituximabe + placebo, o que representa 2,3 anos a mais de sobrevida livre de doença.

As taxas de resposta completa foram maiores com ibrutinibe versus placebo e, mais importante, não houve novos sinais de segurança no primeiro grupo.

"Acreditamos que esse ensaio clínico de fase 3 estabeleça uma nova referência para pacientes com linfoma de células do manto recém-diagnosticado e idosos", comentou o pesquisador principal, Dr. Michael Wang, médico do Departamento de Linfoma e Mieloma do MD Anderson Cancer Center, na University of Texas, nos Estados Unidos.

Dr. Michael Wang

O Dr. Michael falou em uma coletiva de imprensa da reunião anual de 2022 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), evento no qual o estudo foi apresentado. A pesquisa também foi simultaneamente publicada no periódico New England Journal of Medicine.

Esses resultados “renovam as esperanças de idosos recém-diagnosticados com esse raro tipo de câncer que têm pouquíssimas opções de tratamento” e “costumam ser sub-representados nos ensaios clínicos”, comentou a médica Dra. Julie R. Gralow, diretora médica da ASCO.

Ela descreveu a diferença na sobrevida livre de progressão da doença entre os dois grupos de tratamento como "profunda" e "clinicamente significativa", e disse que a combinação pode ser considerada um "novo padrão de cuidado no tratamento inicial de idosos com linfoma de células do manto".

Alguns especialistas em linfoma não ficaram impressionados 

O estudo recebeu críticas de vários especialistas em linfoma no Twitter.

O Dr. Toby Eyre, especialista em linfoma e hematologista sênior da Oxford University, no Reino Unido, destacou que, apesar do benefício em termos de sobrevida livre de progressão de doença, não houve benefício em termos de sobrevida global e a toxicidade aumentou. 

"Espero que ninguém use esse esquema terapêutico", respondeu o Dr. Aaron Goodman (conhecido como "Papa Heme"), hematologista na UC San Diego Health, nos Estados Unidos.

"Os autores devem ser parabenizados neste espaço por concluir um grande ensaio clínico randomizado. Quanto ao resultado, acrescentar o ibrutinibe adicionou em torno de 28 meses à sobrevida livre de progressão da doença. Na verdade, esta já é a mediana da resposta aos inibidores de tirosina quinase de Bruton de segunda linha. A grande questão é se a toxicidade extra compensa", comentou outro especialista em linfoma, o Dr. Tim Fenske, da Medical College of Wisconsin, nos EUA, no mesmo tuíte. 

"Não vejo benefício em adicionar o ibrutinibe contínuo à bendamustina-rituximabe de antemão, com base nesses resultados. O aumento da toxicidade somado à redução do intervalo entre os ciclos de tratamento são difíceis de engolir", comentou o Dr. Alan Skarbnik, médico da Novant Health, nos EUA.

Potencial para uso na primeira linha 

O ibrutinibe já foi aprovado para o linfoma de células do manto, mas em pacientes que receberam pelo menos um tratamento prévio. Essa é uma aprovação acelerada, com base na taxa de resposta global. 

Esses novos dados podem levar à aprovação do uso do medicamento como tratamento de primeira linha.

"Há uma necessidade urgente de melhorar os desfechos de pacientes mais velhos com linfoma de células do manto", comentou o Dr. Michael em um comunicado à imprensa da fabricante do medicamento. "Dada a mediana de sobrevida livre de progressão da doença de 6,7 anos, a combinação com ibrutinibe demonstra potencial de primeira linha terapêutica nesta população." 

O linfoma de células do manto, um tipo de linfoma não Hodgkin, afeta mais homens do que mulheres e é mais comum acima dos 65 anos. Pacientes mais velhos geralmente não toleram quimioterapia intensiva ou transplante de células-tronco, sendo assim, os desfechos muitas vezes são ruins, explicou o Dr. Michel durante a coletiva de imprensa.

Ele observou que o SHINE foi o primeiro estudo de fase 3 a analisar a associação de ibrutinibe + bendamustina/rituximabe como tratamento de primeira linha no linfoma de células do manto. A pesquisa avaliou pacientes ≥ 65 anos com doença em estádio 2 a 4, sem história de tratamento e sem pretensão de transplante de células-tronco.

A média de idade dos participantes era de 71 anos e 68% a 71% eram do sexo masculino. A maioria foi de pacientes brancos (76% a 79%) e o tempo mediano desde o diagnóstico inicial até a randomização foi de 1,4 a 1,5 mês.

Em 30 de junho de 2021, o acompanhamento mediano foi de 84,7 meses. No grupo ibrutinibe, houve 44,4% de progressão da doença ou morte; no grupo de controle, houve 58,0%.

O Dr. Michael observou que as curvas de sobrevida livre de progressão da doença "se separaram cedo, indicando o benefício alcançado no início do primeiro ano, e também que esses benefícios se mantiveram duradouros" durante o acompanhamento.

A porcentagem de pacientes com resposta completa foi de 65,5% nos pacientes tratados com ibrutinibe e 57,6% naqueles do grupo placebo.

Na análise atual, não houve diferença significativa na sobrevida global entre os dois braços de tratamento, com uma razão de risco de 1,07 (P = 0,06).

O Dr. Michael explicou que, "embora o estudo esteja em andamento há 10 anos, ainda não houve mortes suficientes para avaliar a sobrevida global".

Além disso, a média de idade dos pacientes ao recrutamento para o estudo era de 71 anos, e atualmente é de 78 anos; a "metade tem mais de 80 anos", portanto, os pacientes têm mais chances de morrer por "outras causas" do que em decorrência do linfoma de células do manto, comentou.

Ele acrescentou que, se o estudo tivesse sido projetado para avaliar a sobrevida global, teria sido "muito diferente", exigindo 1.500 pacientes e um acompanhamento de 15 a 20 anos.

O perfil de segurança da nova combinação "não surpreende", disse o Dr. Michael, é "consistente com o que estamos vendo na prática diária".

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 foram observados em 81,5% dos pacientes tratados com ibrutinibe e 77,3% daqueles que receberam placebo, e 47,1% e 48,1%, respectivamente, apresentaram neutropenia de grau 3 ou 4.

Na discussão após a apresentação, o Dr. Michael disse que aproximadamente 40% dos pacientes no grupo placebo receberam um inibidor de tirosina quinase de Bruton na fase de progressão da doença, e a maioria recebeu ibrutinibe.

Ele alertou que os resultados atuais não podem ser generalizados para "outros subtipos de linfoma", por serem "muito diferentes", com fatores prognósticos e biologias subjacentes distintos.

O estudo foi financiado pela Janssen Pharmaceuticals and Pharmacyclics, uma empresa da AbbVie. O Dr. Michael relatou vínculos com várias empresas, conforme listado no artigo. A Dra. Julie relatou vínculos com as empresas Genentech, AstraZeneca, Hexal, Puma Biotechnology, Roche, Novartis, Seagen e Genomic Health.

ASCO 2022. Apresentado em 03 de junho de 2022. Abstract LBA7502.

N Engl J Med. Publicado on-line em 03 de junho de 2022. Texto completo

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