Anticorpo monoclonal se mostra promissor na dislipidemia mista

Liam Davenport

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10 de junho de 2022

Itália – Um anticorpo monoclonal em dose única contra um inibidor de uma enzima envolvida na degradação de triglicerídeos parece diminuir substancialmente os níveis desta classe de lipídeos e os de colesterol, diz estudo de fase 1, o primeiro em humanos.

O LY3475766 é um anticorpo monoclonal contra o complexo de proteínas semelhantes à angiopoietina (ANGPTL)3/8, um potente inibidor da lipoproteína lipase, que foi testado em 48 indivíduos com dislipidemia mista em um estudo de dose ascendente.

O anticorpo reduziu os níveis de triglicerídeos em até 70%, bem como a lipoproteína de baixa densidade (LDL, sigla do inglês Low-Density Lipoprotein), em até 37%, e a apolipoproteína B, em até 31%. E aumentou a lipoproteína de alta densidade (HDL, sigla do inglês High-Density Lipoprotein) em até 26%.

Com o anticorpo mostrando boa tolerabilidade e um perfil de segurança favorável, o Dr. Daniel Gaudet, Ph.D. e médico do Departamento de Medicina da Université de Montréal, no Canadá, disse que a ação sobre o ANGPTL3/8 é promissora.

"O LY3475766 tem o potencial de reduzir o risco cardiovascular em pacientes que, mesmo recebendo o padrão-ouro de tratamento, já possuem ou apresentam alto risco de doença aterosclerótica”, disse ele. No entanto, o Dr. Daniel reconheceu que são necessários mais estudos.

A pesquisa foi apresentada no Congresso de 2022 da European Atherosclerosis Society (EAS) em 23 de maio.

A Dra. S. Lale Tokgözoğlu, Ph.D., médica e professora de cardiologia na Hacettepe Üniversitesi, na Turquia, e também presidente do Comitê Científico da EAS, comentou os achados. Ela disse ao Medscape que foi importante estudar indivíduos com dislipidemia mista, pois "provavelmente se beneficiaram desse agente, uma vez que tem como alvo tanto o LDL quanto os triglicerídeos, e atinge as lipoproteínas aterogênicas paralelamente ao aumento do HDL".

Além disso, "com a epidemia global de obesidade e diabetes, a dislipidemia mista com elevações tanto de triglicerídeos como de LDL é comumente observada".

A Dra. S. Lale acrescentou que a potência da molécula e seu "aspecto único de reduzir triglicerídeos e LDL sem diminuir HDL" a tornaria adequada para reduzir tanto o "risco cardiovascular em pacientes com dislipidemia mista quanto a dislipidemia aterogênica em diabetes, levando os indivíduos com essas doenças a atingir os objetivos secundários relacionados ao colesterol não-HDL".

Entretanto, ela orientou cautela na interpretação dos resultados, dizendo que a dose do anticorpo monoclonal precisará ser "ajustada" para inibir a ANGPTL3, a fim de evitar a lipotoxicidade ao mesmo tempo em que mantém um benefício clínico.

"Combinação atrativa, em teoria"

O Dr. Daniel observou que mutações de perda de função e inibição farmacológica da ANGPTL3 estão associadas a níveis reduzidos de triglicerídeos e LDL, e aumentados de HDL.

Além disso, indivíduos heterozigotos para variantes que apresentam perda de função da ANGPTL3 têm um risco reduzido em 41% de apresentar doença arterial coronariana, em comparação com não portadores.

O Dr. Daniel explicou que a ANGPTL8 é secretada em resposta à alimentação, e variantes que reduzem a ação da proteína também estão associadas a níveis elevados de HDL, reduzidos de triglicerídeos e LDL, e a redução do risco de doença arterial coronariana.

A ANGPTL8 forma um complexo com a ANGPTL3, que inibe a lipoproteína lipase com potência 100 vezes maior que a ANGPTL3 sozinha, e circula em níveis muito mais baixos, disse ele, "tornando-se uma combinação muito atrativa, em teoria".

Assim, os pesquisadores conduziram um estudo randomizado de fase 1 com o objetivo de provar que a teoria está correta, com 48 indivíduos com hiperlipidemia mista, definida como níveis de triglicerídeos de pelo menos 135 mg/dL e de LDL de pelo menos 70 mg/dL.

Os participantes foram randomizados em proporção de 6:2 a uma dose intravenosa de LY3475766 10 a 30 mg versus placebo intravenoso, ou uma dose subcutânea de LY3475766 100 a 600 mg versus placebo subcutâneo.

A mediana de idade dos participantes variou de 44 a 56 anos, e entre 50% e 100% eram do sexo masculino.

O autor mostrou que após a administração da dose subcutânea de 600 mg do LY3475766, a meia-vida foi de 4,4 dias, e que os aumentos na concentração do ANGPTL3/8 corresponderam à exposição ao anticorpo monoclonal.

Com as doses de 100 mg, 300 mg e 600 mg, as diminuições máximas nos triglicerídeos em relação aos valores encontrados no início do estudo foram de aproximadamente 59, 65 e 70%, respectivamente.

Para o LDL, as diminuições máximas foram de aproximadamente 17, 22 e 37%, respectivamente, enquanto para a apolipoproteína B, foram de 14, 21 e 31%, respectivamente.

O Dr. Daniel observou que também houve diminuições relacionadas à dose nas concentrações de colesterol remanescente até um máximo de 61% e no colesterol não-HDL em até 36%.

As maiores elevações no HDL foram observadas com as doses de 30, 300 e 600 mg, até um máximo de 26%.

Em termos de segurança, não houve eventos adversos graves, e nenhum evento adverso emergente do tratamento impediu o aumento da dose, disse ele.

Houve um caso de bloqueio atrioventricular de segundo grau assintomático intermitente e outro de taquicardia ventricular monomórfica assintomática.

Houve dois casos de edema leve no local da injeção e três casos de dor moderada no local da injeção, que ocorreram "no mesmo dia e no mesmo centro participante", observou o autor.

O estudo foi patrocinado pela Eli Lilly and Company. O Dr. Daniel informou relações com Aegerion, Allergan, Amgen, Novartis, Regeneron, Alcoa, Arrowhead, Eli Lilly, Ionis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Acasti, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Ceapro, Dalcor, Esperion, Kowa, The Medicine Company, Uniqure, CRISPR Therapeutics, Saliogen e Verve Therapeutics.

European Atherosclerosis Society (EAS) 2022. Apresentado em 23 de maio de 2022.

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