Dostarlimabe: ‘Grande otimismo’ quanto a respostas completas no câncer retal

Pam Harrison

Notificação

8 de junho de 2022

Pacientes com câncer retal localmente avançado e tumores com reparo de mismatch deficiente (dMMR, sigla do inglês deficient mismatch repair) mostraram uma resposta notável ao tratamento com o inibidor de morte celular programada-1 (PD-1) dostarlimabe.

O estudo inscreveu apenas 12 pacientes até o momento, mas todos tiveram uma resposta clínica completa ao tratamento. Eles continuam sem sinais de câncer (durante o acompanhamento variando de seis a 25 meses) e não foram submetidos a cirurgia ou radioterapia e quimioterapia, que são as abordagens de tratamento padrão.

Os resultados foram apresentados ( abstract 16) na reunião anual de 2022 da American Society of Clinical Oncology (ASCO) e publicados simultaneamente em 5 de junho no periódico New England Journal of Medicine (NEJM).

“Em nosso estudo, a eliminação de tumores após seis meses de terapia com bloqueio de PD-1 nos permitiu evitar tanto a quimiorradioterapia quanto a cirurgia, e prosseguir apenas com a observação”, dizem os autores, liderados pela Dra. Andrea Cercek, médica do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nos Estados Unidos.

Cerca de 5% a 10% dos pacientes com câncer retal têm tumores com reparo de mismatch deficiente.

“As implicações para a qualidade de vida são substanciais, especialmente entre os pacientes nos quais o tratamento padrão afetaria o potencial para engravidar, e, dado que a incidência de câncer retal está aumentando entre adultos jovens em idade fértil, o uso do bloqueio de PD-1 para eliminar a necessidade de quimiorradioterapia e cirurgia pode conferir um benefício particular nessa faixa etária”, comentaram os autores.

Os resultados do estudo atual são motivo de “grande otimismo, mas tal tratamento ainda não pode suplantar nossa atual abordagem de tratamento curativo”, disse a Dra. Hanna Sanoff, médica da University of North Carolina Chapel Hill, nos EUA, autora do editorial que acompanha o estudo.

Agente único

Para o estudo, todos os pacientes foram tratados com dostarlimabe como agente único a cada três semanas durante seis meses.

O dostarlimabe já está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso no tratamento de câncer de endométrio recorrente ou avançado com reparo de mismatch deficiente. O emprego no câncer retal é um uso off-label.

Todos os pacientes tinham adenocarcinoma retal estágio 2 ou 3 com reparo de mismatch deficiente. Os autores observam que esses tumores respondem mal aos regimes de quimioterapia padrão, incluindo quimioterapia neoadjuvante. A média de idade dos pacientes inscritos foi de 54 anos e 62% eram mulheres.

Para o estudo, os pesquisadores planejaram que os pacientes que tiveram uma resposta clínica completa após a conclusão do tratamento com dostarlimabe deveriam proceder à observação sem ser submetidos a quimiorradioterapia ou cirurgia, enquanto aqueles que não tiveram uma resposta completa deveriam receber esses tratamentos padrão.

Como observado, todos os 12 pacientes obtiveram uma resposta completa e foram acompanhados apenas com observação. A mediana de acompanhamento desde o momento da inscrição até a avaliação de dados para os 12 pacientes foi de 12 meses.

“As respostas terapêuticas foram rápidas”, observam os autores, “com resolução dos sintomas em oito semanas após o início do dostarlimabe em 81% dos pacientes”.

Até o momento, quatro pacientes tiveram um ano de resposta clínica completa sustentada após a conclusão do curso de anti-PD-1.

Além dos 12 pacientes documentados no estudo, outros quatro receberam pelo menos uma dose de dostarlimabe e continuam recebendo tratamento.

Eventos adversos ocorreram na maioria dos pacientes, mas nenhum foi de grau 3 ou superior. Os eventos adversos de grau 1 ou 2 mais comuns foram erupção cutânea ou dermatite, prurido, fadiga, náusea e, em um participante do estudo, alterações da função tireoidiana.

Os autores especulam que, além da carga mutacional extremamente alta do tumor associada à deficiência de reparo de mismatch, um fator extrínseco de células tumorais, como o microbioma intestinal, pode estar impulsionando a resposta excepcionalmente boa ao bloqueio de PD-1 observado nesta população de pacientes.

Comentário editorial

No editorial, a Dra. Hanna enfatiza que a abordagem permanece experimental e não deve substituir o tratamento curativo atual. Ela observa que as recorrências de câncer foram observadas em outros estudos usando quimioterapia e imunoterapia.

Por exemplo, com quimioterapia e radioterapia os pacientes que atingem uma resposta clínica completa têm um prognóstico melhor do que aqueles que não o fazem, mas ela adverte que “a recorrência do câncer ocorre em 20% a 30% desses pacientes quando o tratamento não é cirúrgico”.

A Dra. Hanna também observa que as recorrências foram observadas quando essa abordagem de inibição de PD-1 foi usada para câncer colorretal metastático com reparo de mismatch deficiente. No estudo KEYNOTE-177 (com pembrolizumabe), apenas 55% dos pacientes estavam vivos sem progressão do câncer em 12 meses e, dos pacientes que inicialmente tiveram uma resposta forte, apenas 70% mantiveram uma resposta contínua três anos depois.

“Essa dinâmica de recorrência pode (ou não) diferir entre imunoterapia e quimiorradioterapia e entre doença em estágio inicial e avançado”, comentou ela.

“Na verdade, muito pouco se sabe sobre o tempo necessário para descobrir se uma resposta clínica completa ao dostarlimabe equivale à cura”, acrescentou.

Além disso, a Dra. Hanna alertou que a decisão de não prosseguir com o tratamento e acompanhar os pacientes apenas com observação requer um monitoramento muito próximo.

O estudo atual foi realizado em um dos principais centros de câncer dos EUA, o Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Os autores observam que as respostas completas (após um mínimo de seis meses de acompanhamento) foram medidas pela combinação de ressonância magnética retal, inspeção endoscópica visual e exame de toque retal.

A integralidade dessas respostas foi ainda apoiada pela ausência de tumor residual em biópsias endoscópicas seriadas e a resolução da captação de 18F-fluorodesoxiglicose em exames de PET, acrescentam.

No editorial, a Dra. Hanna comenta que “o tratamento não cirúrgico seguro também envolve o acesso a cuidados especializados para visualização intraluminal direta e experiência na interpretação de ressonância magnética retal. Essa experiência não está disponível em todas as comunidades e sem ela os pacientes podem perder a oportunidade de ressecção curativa se o crescimento do tumor ocorrer”.

O estudo foi patrocinado pela Simon and Eve Colin Foundation, GlaxoSmithKline e Stand Up to Cancer, dentre outras. 

N Engl J Med. Publicado on-line em 05 de junho de 2022. Texto completoEditorial

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