COMENTÁRIO

Doença de Alzheimer: horizonte terapêutico para pessoas com pré-disposição genética ou doença pré-clínica

Dr. Renan Domingues; Dr. Márcio Veja; Dr. Fernando Brunale; Dr. Carlos Giafferi; Dr. Carlos Senne

Notificação

24 de maio de 2022

Colaboração Editorial

Medscape &

A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência, uma condição que afeta 5% a 7% da população com mais de 65 anos de idade. Embora a patogênese da doença de Alzheimer não esteja totalmente clara, todas as formas de doença de Alzheimer parecem compartilhar superprodução e/ou diminuição da depuração de peptídeos beta-amiloides.

O diagnóstico da doença de Alzheimer requer uma série de informações clínicas, radiológicas e laboratoriais. Os critérios clínicos para o diagnóstico de provável demência com doença de Alzheimer foram estabelecidos pelo National Institute on Aging and the Alzheimer's Association Alzheimer (NIA-AA). Além destes critérios, os biomarcadores são capazes de identificar o processo patológico da doença com formação de placas amiloides (deposição extracelular de beta-amiloide) e emaranhados neurofibrilares (formados pela proteína tau).

Os biomarcadores de deposição de beta-amiloide são a redução da isoforma Aβ42 (ou da razão Aβ42/Aβ40) no líquido cefalorraquidiano (LCR) ou a identificação de depósito amiloide no cérebro por meio da tomografia por emissão de pósitrons (PET, sigla do inglês Positron Emission Tomography) amiloide. Para os emaranhados neurofibrilares, os biomarcadores mais utilizados são o aumento da tau total e da tau fosforilada no LCR. Com base nos achados clínicos e nos biomarcadores, de acordo com os critérios do NIA-AA, a doença de Alzheimer pode ser classificada em:

Doença de Alzheimer provável:

  • Comprometimento das atividades cotidianas

  • Declínio funcional e de desempenho

  • Quadro não explicado por delírio ou transtorno psiquiátrico importante

  • Comprometimento cognitivo identificado a partir da anamnese do paciente + informações obtidas de um contato próximo (p. ex., familiar)

  • Exame objetivo do estado mental demonstrando comprometimento de ao menos dois domínios cognitivos

Doença de Alzheimer possível:

  • Processo demencial com comprometimento das atividades cotidianas e declínio funcional e de desempenho em casos com:

    • Curso atípico: por exemplo, início repentino de comprometimento cognitivo ou informações insuficientes sobre a história ou documentação do declínio progressivo; ou

    • Apresentação mista: quando há elementos indicando a presença de outras doenças que possam causar demência, como doença cerebrovascular ou outras doenças neurodegenerativas.

Comprometimento cognitivo leve associado à doença de Alzheimer inclui:

  • Queixa cognitiva relatada pelo paciente/contato próximo ou observada pelo médico

  • Evidência objetiva de déficit em pelo menos um domínio cognitivo que não possa ser explicado pela idade ou o grau de instrução do paciente

  • Preservação das atividades cotidianas

  • Ausência de demência

  • Presença de biomarcador de doença de Alzheimer (imagem ou LCR)

Além das formas clínicas acima mencionadas, a disponibilidade de biomarcadores permite hoje a definição da doença de Alzheimer pré-clínica, na qual a patologia molecular já está presente no cérebro, mas ainda não é clinicamente expressa. A maioria dos indivíduos com este quadro evolui para comprometimento cognitivo leve e demência. Os critérios diagnósticos são:

  • Ausência de sintomas e evidências de patologia molecular de doença de Alzheimer obtidas por meio de biomarcadores laboratoriais ou de imagem

  • Presença de mutação genética hereditária dominante associada à doença de Alzheimer

O comportamento evolutivo dos biomarcadores em relação à evolução da doença está exemplificado abaixo:

Estágio 1

Amiloidose assintomática

  • Diminuição da beta-amiloide no LCR

  • Depósito de beta-amiloide observado na PET amiloide

Estágio 2

Amiloidose + degeneração neuronal

  • Diminuição da beta-amiloide no LCR

  • Depósito de beta-amiloide observado na PET amiloide

  • Aumento da tau no LCR

  • Início da neurodegeneração observado na ressonância

Estágio 3

Amiloidose + degeneração neuronal + declínio cognitivo subjetivo

  • Diminuição da beta-amiloide no LCR

  • Depósito de beta-amiloide observado na PET amiloide

  • Aumento da tau no LCR

  • Início da neurodegeneração observado na ressonância

  • Queixa cognitiva

  • Ausência de comprometimento objetivo nos testes

Estágio 4

Comprometimento cognitivo leve

  • Diminuição da beta-amiloide no LCR

  • Depósito de beta-amiloide observada na PET amiloide

  • Aumento da tau no LCR

  • Início da neurodegeneração observado na ressonância

  • Queixa cognitiva com comprometimento objetivo nos testes

  • Preservação das atividades cotidianas

Estágio 5

Demência

  • Diminuição da beta-amiloide no LCR

  • Depósito de beta-amiloide observada na PET amiloide

  • Aumento da tau no LCR

  • Neurodegeneração observada na ressonância

  • Queixa cognitiva com comprometimento objetivo nos testes

  • Comprometimento das atividades cotidianas

A doença de Alzheimer é altamente hereditária, mesmo nos chamados casos esporádicos. A base genética para a doença de Alzheimer é mais bem compreendida na forma de início precoce, que representa menos de 1% dos casos e normalmente segue um padrão de herança autossômica dominante relacionado a mutações em genes que alteram a produção, agregação ou depuração da beta-amiloide. A base genética da doença de Alzheimer de início tardio é mais complexa, com suscetibilidade provavelmente conferida por uma variedade de fatores genéticos mais comuns, mas menos penetrantes, como os alelos da apolipoproteína E (APOE), interagindo com influências ambientais e epigenéticas.

Embora não haja ainda um tratamento capaz de prevenir a evolução da forma pré-clínica para doença de Alzheimer sintomática, muitos pesquisadores têm buscado mecanismos para identificar marcadores-alvo, visando o desenvolvimento de estratégias para interromper este processo. A modulação terapêutica da função microglial dependente de TREM2 (do inglês Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) é uma das potenciais estratégias para retardar a progressão da doença de Alzheimer. Embora estudos em modelos animais sugiram que o TREM2 proteja contra a doença de Alzheimer, seu possível benefício em pessoas com a doença ainda não está claro.

Um estudo recente, realizado na Alemanha por Morenas-Rodríguez et al. e publicado no periódico Lancet Neurol, avaliou este novo marcador, a proteína solúvel TREM2 no LCR. Trata-se de um receptor na superfície da micróglia que pode se desprender e ser detectado no LCR. Estudos experimentais prévios mostraram que o nível de TREM2 no LCR é um indicador da atividade microglial, que se correlaciona inversamente com processos inflamatórios crônicos e com a evolução da doença.

Os pesquisadores avaliaram a correlação do TREM2 com outros biomarcadores da doença de Alzheimer, como cognição, ressonância magnética, PET amiloide e biomarcadores liquóricos. Foram incluídos 248 participantes advindos do estudo DIAN, de pessoas geneticamente predispostas à doença, tendo familiares com a forma dominante da doença. O estudo de Morenas-Rodríguez et al. concluiu que o aumento do TREM2 está inversamente correlacionado com o desenvolvimento da doença. Além disso, quanto mais rápido o TREM2 aumenta ao longo dos anos, menor a progressão para eventos patológicos típicos da doença de Alzheimer.

A inibição do receptor do tipo Toll 4 (TLR4) foi associada a respostas imunitárias e comprometimento neurológico. Um estudo experimental, realizado por Cui et al. e publicado em 2020 no periódico Fronti Neurosci, investigou o efeito protetor de TAK-242 (um inibidor específico do TLR4) na microglia e na neuroproteção em um modelo de doença de Alzheimer. Os camundongos transgênicos para doença de Alzheimer apresentaram um grande aumento nos níveis de TLR4 e uma expressão significativamente maior de microglia inflamatória do que os camundongos do tipo selvagem (sem doença de Alzheimer). A administração de TAK-242 com a inibição de TLR4 melhorou significativamente a função neurológica e foi acompanhada de uma redução significativa nos mediadores inflamatórios.

Esses achados indicam que a inibição do TLR4 fornece neuroproteção e promove uma mudança microglial do fenótipo inflamatório para o fenótipo protetor em relação à doença de Alzheimer.

Os achados dos dois estudos citados corroboram um efeito benéfico do TREM2 em relação à deposição de amiloide, à atrofia cerebral e ao declínio cognitivo. O TREM2 solúvel poderia, portanto, ser um marcador-chave para o desenho de novos ensaios clínicos. Esforços para desenvolver terapias de reforço de TREM2, como a TAK-242, estão em andamento e poderão constituir-se como estratégias terapêuticas para indivíduos com formas pré-clínicas ou elevada predisposição genética para a doença de Alzheimer.

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