Mulher de 42 anos com deterioração cognitiva e vômitos frequentes

Dr. Prasenjit Das

Notificação

15 de março de 2022

Discussão

Os achados dos exames de imagem da paciente, junto com a história de enucleação orbital esquerda, foram as pistas mais importantes para o diagnóstico presuntivo de melanoma metastático. O melanoma provavelmente teve início como um melanoma ocular anterior, mas isso não pôde ser comprovado porque a paciente havia perdido todos os seus registros médicos.

A histopatologia típica de bainhas de células poligonais emaranhadas com atividade mitótica frequente e densa coleção citoplasmática de pigmento de melanina preto acastanhado confirmou a suspeita clínica (Figura 4).

 

As células tumorais foram imunopositivas para a proteína S-100, HMB-45 e Melan-A. Foi detectado um índice de marcação MIB-1 de 38% nas áreas de maior proliferação, onde as colorações imuno-histoquímicas foram feitas após a clarificação do pigmento melanina nas lâminas com solução KMnO4. Esta combinação de caraterísticas radiológicas e histológicas é diagnóstica. As imagens caraterísticas da ressonância magnética ponderadas em T1 e T2 com acentuado edema perilesional sugeriram lesão metastática mitótica.

O melanoma geralmente se origina das células da crista neural. Melanomas intracranianos são observados em 10% a 40% dos casos dos melanomas cutâneos ou viscerais, e as metástases cerebrais são encontradas na autópsia de 50% a 75% dos pacientes com melanoma. [1,2] Estes tumores podem ser primários ou secundários a estruturas adjacentes contendo pigmentos.

Os melanomas primários se originam dos melanócitos meníngeos. [1] Estes melanócitos costumam ser vistos na ponte, no cerebelo, nos pedúnculos cerebrais, na medula, na fossa interpeduncular e nas superfícies inferiores dos lobos frontal, temporal e occipital; portanto, os melanomas intracranianos são vistos ao redor desses locais. [3] Esses melanomas primários em geral estão associados à síndrome da melanose neurocutânea ou podem se originar da malignização de lesões pré-malignas contendo pigmentos, como na melanose meníngea.

Melanomas secundários são extensões dos melanomas oculares ou são causados por disseminação hematogênica de melanomas cutâneos ou de outros melanomas viscerais. [1]

Os melanomas primários geralmente se situam mais perto das meninges, quando se originam dos melanócitos meníngeos, enquanto os melanomas metastáticos secundários se situam profundamente na junção das substâncias cinzenta e branca. [3] Estes tumores metastáticos são lesões solitárias, relativamente bem demarcadas ou (na maioria das vezes) são multifocais com uma tendência peculiar de sangrar.

Ao examinar um paciente com suspeita de melanoma intracraniano, é necessário fazer uma anamnese detalhada com exame físico completo, pois uma lesão primária sistêmica pode não ser identificada e só ser detectada mais tarde na necrópsia. Aproximadamente 10% a 20% dos pacientes com melanoma primário não identificado tinham história de remoção de lesão pigmentada ou tiveram alguma lesão cutânea pigmentada que involuiu.

Não existem indicações específicas que permitam a realização de exames laboratoriais de rastreamento dos pacientes com suspeita de melanoma; no entanto, os exames radiológicos são imperativos. As lesões metastáticas geralmente são múltiplas, e apresentam um típico edema perilesional. Nestes casos, a ressonância magnética com contraste é mais informativa do que a tomografia computadorizada com contraste. Na ressonância magnética, o melanoma pode ter hiperintensidade de sinal ponderado em T1 e hipointensidade de sinal ponderado em T2 devido à melanina contida no tumor. [1] Quando se suspeita de melanoma metastático, a radiografia de tórax seguida de tomografia computadorizada de abdome, cintigrafia óssea e tomografia por emissão de pósitrons (PET, do inglês Positron Emission Tomography) são técnicas bastante sensíveis para identificar a existência de algum câncer no organismo.

Ao avaliar quaisquer lesões extra ou intra-axiais com atividade mitótica no sistema nervoso central, a possibilidade de melanoma deve ser mantida no diagnóstico diferencial, mesmo na aparente ausência de pigmentação. Atipia citológica, nucléolos proeminentes e figuras mitóticas atípicas são indicativas dessa lesão na ausência do pigmento melanina. Quando este tipo de lesão é detectado, é necessário proceder a uma busca diligente pela melanina em cortes histopatológicos. Às vezes, a natureza melanocítica das lesões só pode ser comprovada por colorações imuno-histoquímicas para as proteínas S-100, Melan-A ou HMB-45, ou por exames ultraestruturais.

O posicionamento relativo e o número das lesões no sistema nervoso central algumas vezes ajudam a diferenciar a lesão primária das lesões metastáticas. As metástases costumam ser intraparenquimatosas e múltiplas, mas também podem ser solitárias. [1] Neste contexto, deve-se ressaltar novamente a importância de uma anamnese detalhada com exame físico completo.

O diagnóstico diferencial engloba melanocitomas meníngeos, meningioma pigmentado, schwanoma, meduloblastoma, papiloma do plexo coroide, astrocitoma e tumores pituitários. Embora algumas vezes seja difícil diferenciar pela imagem, os melanocitomas apresentam menos atipia citológica, menor atividade mitótica e têm lâmina basal completa em redor das células tumorais.[3] O melanoma ocular ou uveal é um tumor maligno no olho que acomete a íris, o corpo ciliar ou a coroide (coletivamente chamados de úvea). [4] É considerado um tumor maligno com alta taxa de recorrência, pois mais de 50% dos melanomas oculares primários recidivam até 15 anos depois do tratamento primário.

O prognóstico desses tumores depende de vários fatores, como tamanho do tumor, comprometimento do corpo ciliar e idade do paciente. Fatores histológicos, como morfologia epitelioide, alta produção de matriz extracelular ou linfócitos infiltrantes de tumor, também desempenham algum papel. Vários estudos, como o Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS), especificaram o tamanho do tumor como o indicador mais forte de metástases e, portanto, de sobrevida. O perfil de expressão genética desses tumores é crucial para o prognóstico dos melanomas oculares. Um ganho no cromossomo 6 ou 8 e a monossomia 3 são especiais indicadores de mau prognóstico. Foram documentadas metástases hepáticas, com sobrevida de apenas 8 a 10 meses após sua identificação. Embora tenham sido descritas metástases no parênquima cortical, são relativamente raras.

O melanoma metastático no sistema nervoso central é praticamente incurável. O tratamento é sintomático, feito por cirurgia citorredutora tumoral e alívio dos sintomas. Há indicação de usar corticoides para tratar o edema perilesional, a fim de diminuir a pressão intracraniana.

Relatos anteriores constataram que os pacientes com melanoma intracraniano primário solitário têm sobrevida média global de menos de dois anos, enquanto os pacientes com disseminação leptomeníngea difusa têm sobrevida em torno de seis meses. [5] Raros relatos descrevem metástases do melanoma intracraniano primário para pulmão, baço, pâncreas e rim. [5]

As opções de tratamento devem ser individualizadas para os pacientes de acordo com o número de lesões e seu acesso, bem como a possibilidade de haver metástases extracranianas. Radioterapia, radiocirurgia estereotáxica, resseção cirúrgica ou imunoterapia são as opções.

O tratamento por radiação cerebral total para metástases cerebrais solitárias ou múltiplas pode melhorar os déficits neurológicos, bem como a sobrevida do paciente, se associado à excisão tumoral. A resposta varia de 37% a 100%, e a sobrevida média após irradiação varia de 2,0 a 7,6 meses (média de 3,8 meses). [6] Da mesma forma, a radiocirurgia estereotáxica pode ser feita em caso de lesões solitárias ou metastáticas múltiplas no cérebro, que tem a vantagem de uma radiotoxicidade muito menor no tecido cerebral peritumoral. Este tratamento demonstrou obter controle local do tumor, bem como melhorar a sobrevida média em quatro a sete meses. [6] A excisão local do tumor pode melhorar em grande medida os déficits neurológicos; entretanto, obtém-se melhor controle tumoral quando combinada com a radioterapia pós-operatória. [1]

Para que qualquer tratamento direcionado seja eficaz, deve atravessar a barreira hematoencefálica. A glicoproteína P, uma proteína multirresistente aos medicamentos, foi identificada no endotélio vascular, impedindo a penetração de substâncias citotóxicas no cérebro. Alguns agentes, como o vírus Herpes simplex 1 (HSV-1) modificado por atenuação neuronal, podem facilitar o cruzamento da barreira hematoencefálica para o tratamento intracraniano das metástases cerebrais. O HSV-1 modificado por atenuação neuronal, com uma deleção no gene RL1, tem demonstrado prolongar a sobrevida em ratos portadores de vários tumores. Devido à mutação do gene HSV-1 RL1, o vírus não pode se replicar no sistema nervoso central; entretanto, deflagra a resposta imunitária, que, por sua vez, mata as células tumorais. [2] Foram experimentados inibidores da glicoproteína P, como o PSC-833, junto com o paclitaxel ou a vinblastina em ratos e demonstraram melhorar a penetração na barreira hematoencefálica destes quimioterápicos.

Os avanços para facilitar o fornecimento desse fármaco são o uso de doxorrubicina revestida por nanopartículas e substâncias contendo lipossomos marcadas com um anticorpo que reconhece receptores no endotélio; também estão sendo usadas outras proteínas, peptídeos e siARN. Os metilantes, que comprometem a capacidade mitótica das células cancerosas (como dacarbazina, temozolomida e procarbazina), são eficazes para tratar o melanoma metastático. A temozolomida e as nitrosoureias, como a carmustina e a lomustina, são conhecidas por atravessar bem a barreira hematoencefálica. Os taxanos, como o docetaxel e o paclitaxel, também apresentam baixo nível de atividade contra o melanoma. Os corticoides têm sido usados para reduzir o edema causado pelas metástases cerebrais.

Além disso, uma grande variedade de anticorpos monoclonais específicos foi experimentada para tratar os melanomas intracranianos, como 131I, 90Y, 211At, 212Bi, 67Cu, 186Re, 188Re, 212Pb e ME1-14 F (ab2). No entanto, estes tratamentos direcionados têm demonstrado aumentar a sobrevida por apenas um a três meses e, portanto, não são populares, dada a alta relação entre o custo e o benefício. [6]

Há muitas opções terapêuticas disponíveis para o melanoma ocular, como radioterapia de placa (iodo-125, rutênio-106 e paládio-103), braquiterapia, uso de partículas carregadas de prótons ou hélio, ressecção transescleral, uso de sistema de fornecimento de calor por micro-ondas ou coagulação por calor por laser para acentuar o efeito da radioterapia, fotocoagulação por arco de xenônio ou termoterapia transpupilar por laser de diodo, radiocirurgia estereotáxica de faca gama ou uma combinação dessas diferentes modalidades. [4]

Entre os medicamentos disponíveis para o tratamento do melanoma metastático estão o ipilimumabe, um imunoterápico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 2011 para o tratamento da doença em estágio tardio. [7] O vemurafenibe, também aprovado pela FDA em 2011, é outro medicamento considerado eficaz para tratar o melanoma metastático avançado, sendo indicado para pacientes com mutação V600E no gene BRAF. [8] A combinação do vemurafenibe com o cobimetinibe demonstrou melhora da sobrevida livre de progressão da doença em comparação ao vemurafenibe isolado. Outros medicamentos para o melanoma metastático são o dabrafenibe (aprovado em 2013), para pacientes com a mutação BRAF V600E, e o trametinibe (também aprovado em 2013), para pacientes com a mutação BRAF V600E ou V600K.

No caso em tela, a lesão foi completamente excisada e a paciente recebeu, durante seis semanas, radioterapia convencional pós-operatória na dose de 60 Gray em 30 frações, utilizando-se técnica conformacional tridimensional com campos lateral direito e esquerdo e vértice no acelerador linear. Todos os sintomas neurológicos foram aliviados pelo tratamento e, em mais de um ano de acompanhamento, não houve problemas neurológicos recorrentes.

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