COMENTÁRIO

Manifestações neurológicas da infecção por SARS-CoV-2: o que já sabemos

Dr. Renan Domingues

Notificação

11 de janeiro de 2022

Colaboração Editorial

Medscape &

Nota da editora: Veja as últimas notícias e orientações sobre a covid-19 em nosso Centro de Informações sobre o novo coronavírus SARS-CoV-2 .

Desde o surgimento da pandemia de covid-19, inúmeros estudos têm demonstrado a existência de manifestações neurológicas em pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2. Os mecanismos aventados para o surgimento das manifestações neurológicas são:

  1. Neuroinvasão: O material genético do vírus foi identificado em amostras de LCR em alguns casos de encefalite ou de outras manifestações neurológicas. As vias apontadas como possíveis portas de entrada são a olfatória e a quebra da barreira hematoencefálica; [1,2]

  2. Infiltração de células e moléculas inflamatórias no sistema nervoso central: A resposta inflamatória é desencadeada sistemicamente e pode ser seguida de aumento de tráfego de monócitos, neutrófilos, e de células T através das meninges e do plexo coroide, produzindo neurotoxicidade direta e através de mediadores; [3]

  3. Mecanismos indiretos: Dentre eles são citados a insuficiência respiratória, com danos ao sistema nervoso central (SNC) por conta de hipóxia, acidose e inflamação sistêmica. Esta última produz interleucinas, TNF-alfa, metaloproteinases de matriz, entre outras moléculas, que penetram o SNC, exercendo neurotoxicidade. Além disso, este processo gera um estado de hipercoagulabilidade, que pode determinar danos vasculares ao SNC. [2]

Tais mecanismos produzem diferentes quadros clínicos na fase aguda da doença, com repercussões variáveis a curto e médio prazo, e consequências de longo prazo ainda não totalmente conhecidas. 

Síndromes clínicas

Distúrbios do olfato e do paladar

Anosmia e disgeusia são sintomas comuns em pacientes com covid-19, chegando a ocorrer em mais de 80% dos infectados. Esses sintomas podem ser uma manifestação inicial de covid-19 e podem ocorrer na ausência de congestão nasal ou secreção. Anormalidades de sinal de imagem de ressonância magnética (RM) em um ou ambos os bulbos olfatórios foram descritas em pacientes com covid-19, com habitual resolução com o tempo.

Ainda não há dados definitivos sobre o prognóstico de longo prazo, contudo, na maior parte das séries, quase todos os pacientes recuperam estas funções nos meses subsequentes à fase aguda. [4]

Encefalopatia/Encefalite

Alguns pacientes, em especial aqueles com formas graves da doença, apresentam alterações do estado mental e rebaixamento do nível de consciência. Alterações de consciência ocorrem em cerca de 5% dos pacientes hospitalizados por covid-19. Duas são as possibilidades a serem consideradas nestes casos:

  1. Encefalopatia decorrente do processo inflamatório sistêmico, pelos mecanismos acima citados. Corrobora esta hipótese o fato de muitos pacientes com alteração mental não apresentarem anormalidades neurorradiológicas à RM, nem tampouco alterações liquóricas. Nestes casos a RT-PCR para covid-19 é negativa.

  2. Encefalite. Em alguns casos há alterações do parênquima encefálico, demonstradas à ressonância, alterações sutis nos parâmetros liquóricos, com pleocitose discreta e aumento leve da proteinorraquia. Em alguns casos há identificação do material genético viral pela RT-PCR.

Pacientes com encefalopatia persistente, e que não é explicada por medicamentos sedativos, hipoxemia ou outros fatores sistêmicos devem ser avaliados com RM, [5] eletroencefalografia (EEG) para excluir crises epilépticas subclínicas, e coleta de LCR para descartar infecções do sistema nervoso central.

O manejo sintomático de pacientes com covid-19 e encefalopatia é o mesmo de outros pacientes criticamente enfermos com delirium. O papel dos glicocorticoides ou outras terapias imunomoduladoras no tratamento de pacientes com covid-19 e encefalopatia é incerto. Um pequeno número com encefalopatia grave melhorou neurologicamente após receber glicocorticoides, com ou sem plasmaférese. No entanto, glicocorticoides ou outras terapias imunomoduladoras não devem, por hora, ser consideradas opções terapêuticas de rotina para pacientes com encefalopatia relacionada a covid-19. [6]

A encefalopatia é um fator de mau prognóstico, aumentando tempo de internação, comprometimento funcional após a alta hospitalar e taxa de mortalidade em 30 dias. Os pacientes com encefalopatia com RM e LCR normais têm melhor prognóstico que os pacientes com anormalidades nestes exames. Embora muitos destes pacientes apresentem comprometimento cognitivo leve ou subjetivo no momento da alta hospitalar, a maioria apresentará melhora substancial nas semanas subsequentes. [7]

Doença cerebrovascular

O acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) ocorre em cerca de 1-3% dos pacientes hospitalizados por covid-19. Pode ocorrer em indivíduos sem os fatores de risco clássicos para as doenças cerebrovasculares, inclusive em pacientes jovens. Os mecanismos potencialmente relacionados ao AVC nessa população são:

  • Mecanismos e fatores de risco convencionais, em especial em pacientes idosos com fatores de risco pré-existentes;

  • AVCI criptogênico. Vários estudos observaram AVC isquêmico devido à oclusão de grandes vasos associada a covid-19 em pacientes jovens sem fatores de risco tradicionais. Embora esses relatos tenham atraído muita atenção inicial, os pacientes mais jovens sem fatores de risco para AVC parecem representar uma minoria dos casos de AVC associados a covid-19. É possível que mecanismos atípicos, incluindo hipercoagulabilidade e estado pró-inflamatório associado à infecção por SARS-CoV-2, contribuam para este contingente de casos;

  • Hipercoagulabilidade e estado pró-inflamatório associado à infecção. A trombofilia associada ao vírus ou à resposta imune do hospedeiro parece ser um mecanismo importante, conforme sugerido por marcadores elevados de hipercoagulabilidade e inflamação. A presença de níveis de dímero D extremamente elevados parece estar presente em alguns pacientes com AVCI. Uma associação com anticorpos antifosfolipídeos também foi observada na covid-19. [8]

  • Cardioembolismo. A disfunção cardíaca associada à infecção pelo novo coronavírus também pode servir como um mecanismo potencial de AVC embólico, seja diretamente devido à miocardite por SARS-CoV-2, ou indiretamente devido a lesão cardíaca ou disfunção relacionada à doença crítica. A covid-19 foi associada a várias manifestações cardíacas, incluindo arritmia, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio, muitos dos quais podem predispor ao AVCI cardioembólico;

  • Coagulopatia e anticoagulação. Casos de hemorragia intraparenquimatosa espontânea e hemorragia subaracnoide foram relatados, além de eventos isquêmicos com transformação hemorrágica. Hemorragia intracraniana também tem sido descrita em associação com o uso de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).

A investigação etiológica e do mecanismo do AVC são feitos de maneira semelhante aos quadros de AVC em pacientes sem covid-19. O tratamento agudo, seja o uso de terapias de recanalização (trombólise e trombectomia), bem como o tratamento conservador, são indicados dentro dos mesmos parâmetros usados na população geral. Estudos mostram que o AVC associado à covid-19 ter pior prognóstico que o AVC sem covid-19, tanto em termos de mortalidade quanto incapacidade após o AVC. [9]

Doenças neuromusculares

  • Síndrome de Guillain-Barré – casos raros de síndrome de Guillain-Barré (SGB) foram relatados após a infecção por covid-19 e uma possível associação causal de covid-19 com o risco de SGB permanece incerta. O intervalo entre o início da doença viral e o desenvolvimento de fraqueza muscular é de 5 a 16 dias, semelhante ao observado para outras infecções virais associadas à SGB. Não se sabe se a gravidade difere dos demais casos de SGB. A síndrome de Miller Fisher e outras formas de SGB também foram descritas em pacientes com covid-19. [10]

  • Miosite – especula-se que fadiga e mialgia na covid-19 podem estar associadas a uma miosite viral; no entanto, faltam evidências conclusivas neste sentido. Há relatos raros de rabdomiólise. [11]

  • Neuropatias focais e multifocais

  • Paralisia do nervo facial

  • Neuropatias motoras oculares

  • Neuropatia craniana inferior (vago, acessório e hipoglosso – Síndrome de Tapia)

  • Neuropatia e miopatia de doença crítica

  • Lesões de nervos periféricos após posicionamento prono, particularmente lesões do plexo braquial.

Síndromes pós-infecciosas centrais

Tal como ocorre em outros processos infecciosos, a infecção pelo SARS-COV-2 pode desencadear a formação de linfócitos autorreativos, com subsequente dano em SNC por meio da encefalomielite aguda disseminada (ADEM) ou da encefalopatia necrosante hemorrágica aguda. Alguns pacientes tiveram mielite com ou sem envolvimento do cérebro.

O tratamento com esteróides em altas doses, imunoglobulina intravenosa e / ou plasmaférese foi descrito nesses casos, com resultados variáveis. [12]

Crises epilépticas

Crises epilépticas e estado de mal epiléptico têm sido relatados em pacientes com infecção grave por covid-19. Em cerca de 40% destes casos não há história de epilepsia ou outros diagnósticos de doenças do sistema nervoso central. Em casos raros, as crises têm sido o sintoma de apresentação para pacientes sem sinais de infecção e com teste positivo para infecção por SARS-CoV-2. Os casos de estado de mal epiléptico ocorreram em pacientes que apresentavam sintomas respiratórios, sem histórico prévio de epilepsia. A neuroimagem é anormal em cerca de metade dos casos e a RT-PCR geralmente é negativa para SARS-CoV-2 no LCR. [13]

Outra manifestação rara é a ocorrência de mioclonias generalizadas como uma complicação pós-infecciosa aparente de covid-19. Os pacientes foram tratados sintomaticamente com levetiracetam, valproato, clonazepam e / ou sedação com propofol e se recuperam gradualmente após imunoterapia (metilprednisolona e / ou plasmaférese). [14]

Sintomas neurológicos persistentes após covid-19

Pacientes recuperados de doença grave ou após hospitalização podem apresentar sintomas neurológicos prolongados. Da mesma forma, alguns relatam sintomas atribuídos à covid-19 que persistem por semanas a meses, mesmo após uma infecção leve ou moderada. Entre os pacientes que se recuperaram de uma infecção grave, e que foram hospitalizados, fadiga, dispneia, comprometimento da memória e mialgias são os sintomas mais comuns.

Em uma análise de 1.733 pacientes consecutivos com confirmação laboratorial de infecção por SARS-CoV-2, 76% dos pacientes relataram pelo menos um dos seguintes sintomas após seis meses da alta: fadiga / fraqueza muscular (63%), insônia (26%), anosmia e ageusia (11% e 9%, respectivamente) e problemas motores (7%). Outro estudo mostrou que, sete meses após o início da covid-19, sintomas persistentes de fadiga, mal-estar pós-esforço e disfunção cognitiva foram relatados respectivamente por 77,9%, 71,2% e 56,8% dos pacientes. [15]

A constelação de sintomas persistentes após infecção aguda por SARS-CoV-2 foi descrita com vários termos, incluindo "covid prolongada", "síndrome pós-covid", "sequelas pós-agudas de infecção por SARS-CoV-2" e "condições pós-covid". Os sintomas neurológicos dessa síndrome incluem cefaleia (9%) e sintomas cognitivos (8%). [16]

As consequências neurológicas a médio e longo prazo para os pacientes que se recuperam da infecção aguda, seja na esfera cognitiva ou na esfera motora, estão sendo prospectivamente avaliadas por inúmeros trabalhos. A inclusão nestes estudos de biomarcadores como a enolase e o neurofilamento de cadeia leve permitirá compreender os efeitos da infecção pelo SARS-CoV-2 sobre a integridade neuronal, correlacionando este dado com a evolução clínica. [17,18] Portanto, além de uma investigação adequada dos casos agudos com manifestações neurológicas, com exames de neuroimagem, LCR e RT-PCR, há necessidade de seguimento neurológico destes pacientes para melhor conhecermos a história natural das manifestações neurológicas da covid-19.   

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