Entrega de antígeno baseada em genes: uma nova era no desenvolvimento de vacinas

Roxana Tabakman

Notificação

18 de outubro de 2021

Dias após a postagem da sequência genética de um novo vírus ainda não identificado que estava causando um surto em Wuhan, na China, em um banco de dados internacional, o Dr. Barney Graham, então vice-diretor do Centro de Pesquisa de Vacinas do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos e chefe do Laboratório de Patogênese Viral, já havia projetado uma estrutura para a vacina. Mais tarde, este se tornou o protótipo da vacina anticovídica da empresa Moderna, que 11 meses depois começou a ser administrada na população.

Em setembro, Dr. Graham foi incluído na lista de 100 pessoas mais influentes de 2021 da revista TIME em função das suas contribuições para a vacinação e preparação para pandemias. Poucos dias depois, ele passava uma tarde de domingo dando uma palestra on-line para o público do 45º Congresso Anual da Sociedade Brasileira de Imunologia (SBI), o IMMUNO 2021. Em sua fala, ficou evidente que o Dr. Graham buscava esclarecer que o desenvolvimento da vacina não foi tão rápido como as pessoas pensam.

Um ano ou quarenta?

“As pessoas se preocupam com a rapidez, com o fato de tudo ter acontecido em um ano, mas vou argumentar que esta é uma longa história. De quanto tempo? Pode ser vista como uma história de três anos, durante os quais investimos na preparação contra pandemias e em parcerias público/privadas para este tipo de resposta, bem como no desenvolvimento do protótipo da vacina de RNA mensageiro (RNAm) contra a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS, sigla do inglês Middle East Respiratory Syndrome) e o vírus Nipah (NiV). Pode ser uma história de oito anos, em que trabalhamos na estrutura e estabilização da proteína spike dos coronavírus e no desenho do antígeno da vacina contra os paramixovírus. Pode ser uma história de 15 anos, porque o que se vê hoje dependeu de avanços na engenharia de proteínas e fabricação de plataformas, mas também é daquele tempo a proposta conceitual de que havia que se preparar para uma pandemia desconhecida com um patógeno protótipo e o desenho de vacinas baseadas na estrutura do vírus sincicial respiratório, em vacinas de ácidos nucleicos e em plataformas. Esta também pode ser uma história de 20 anos, porque não estaríamos onde estamos sem os avanços na estrutura do envoltório de HIV e dos anticorpos monoclonais humanos, ou até mesmo uma história de 40 anos, porque a maioria dessas tecnologias tem sido impulsionada pelo conhecimento na virologia, imunologia, pesquisas para entender a doença respiratória aumentada associada a vacinas (vaccine-associated enhanced respiratory disease – VAERD) e pelos esforços para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV.”

O Dr. Graham, que é médico e cientista pioneiro no campo das vacinas baseadas em estrutura e mecânica da interação dos vírus, mostrou que o conhecimento sobre a proteína spike do SARS-CoV-2 é apenas um dentre o arsenal que foi necessário para termos tantas vacinas anticovídicas bem-sucedidas. E fez um apanhado das informações pré-existentes que permitiram acelerar substancialmente o cronograma para o desenvolvimento da vacina anticovídica da Moderna.

Em seu relato histórico, Dr. Graham explicou como o estudo dos repetidos fracassos de uma outra vacina o levou a descobrir que umas proteínas do vírus mudavam a sua estrutura após a fusão. E a descoberta da estrutura prévia à fusão foi a grande mudança que o permitiu avançar em vacinas contra SARS e MERS.

Em 2016, foi publicado o estudo da estrutura de pré-fusão de um coronavírus que causa o resfriado comum e, no ano seguinte, a equipe começou a trabalhar com a Moderna para projetar um sistema de fabricação rápida de vacinas. Em janeiro de 2020, “quando tudo começou”, estavam planejando o ensaio clínico da esta plataforma RNAm da Moderna para testar se poderia ser usada para criar uma vacina contra o NiV.

Essas informações pré-existentes permitiram acelerar substancialmente o cronograma para o desenvolvimento da vacina anticovídica. Em uma aula de ciência básica, o Dr. Graham destacou: “se vocês olharem para a história das vacinas, aconteceram principalmente por causa de avanços tecnológicos que não eram necessariamente diretamente relacionados ao desenvolvimento das vacinas”. Pelo contrário, ele mostrou que as vacinas aparecem de a grupos e associadas a mudanças conceituais e tecnológicas que podem ser classificadas como “eras”.

A “Era da Virologia” durou até os anos 80, a “Era da Biologia Molecular” marcou os últimos 30 anos, e foi a que permitiu o desenvolvimento de vacinas contra hepatite A, hepatite B, encefalite japonesa, varicela, rotavírus e papilomavírus humano (HPV, sigla do inglês Human Papilomavirus). As vacinas acompanharam o conhecimento em uma primeira etapa de como cultivar vírus em ovos a cultura celular e, desde 2009, as principais tecnologias utilizadas são o isolamento rápido de anticorpos monoclonais, a capacidade de definir e fabricar estruturas de nível atômico de proteínas da superfície viral, a montagem de partículas semelhantes ao vírus, o sequenciamento de próxima geração para caracterizar tanto o vírus quanto o repertório da resposta imune, os métodos para definir fenótipos de células imunes específicas com precisão a nível de célula única, entre muitas outras.

“Se (a pandemia) tivesse acontecido em 2002 teria sido um desastre muito maior, nós não tínhamos o conhecimento certo. As mudanças tecnológicas realmente nos colocaram em uma posição muito diferente e nos permitiram considerar uma abordagem mais de engenharia para este problema. As novas tecnologias estão aumentando a precisão e a velocidade dos processos, e permitindo mais preparo para oferecer uma resposta.”

Essas tecnologias podem ser organizadas entre aquelas que melhoram a precisão e outro cluster de tecnologias que aumentam a velocidade. “Agora está claro até para os políticos que vamos continuar tendo ameaças emergentes. Nossos enfoques tradicionais são uteis, mas limitados em sua capacidade de controlar surtos.”

O Dr. Graham acredita que agora estamos em uma nova era, a da entrega de antígeno baseada em genes (gene based antigen delivery). A vacina anticovídica pode ser apenas o primeiro exemplo.

Se estas tecnologias forneceram as ferramentas para acelerar o desenvolvimento de vacinas, houve também novos conceitos que aceleraram o processo.

Novos paradigmas

"A resposta pandêmica foi baseada em pesquisas básicas e translacionais, que dependiam muito de parcerias acadêmicas públicas e privadas, que permitiram que todas as peças fossem iniciadas.”

Salientando que há 26 famílias virais conhecidas por infectar humanos e 120 vírus dessas famílias com capacidade conhecida de transmissão humana e virulência, o Dr. Graham explicou que o enfrentamento é “um problema grande, mas finito. Você pode fazer e desenvolver até a fase 1 vacinas para cerca de 30 delas e desenvolver as estruturas de conhecimento e levar as coisas para os testes pré-clínicos para os outros 90.”

Nesse objetivo de identificar potenciais estratégias de vacinação, a proposta é definir vírus prototípicos dentro de cada uma das principais famílias de vírus categorizados por mecanismo de entrada. Os coronavírus estão na classe I, junto com os paramixovírus, arenavírus e Orthomyxoviridae, entre outros. Os flavivírus pertencem à classe II, os Herpesviridae estão na classe III e há um grupo à parte, para os non são encapsulados como papilomavirus e adenovírus. O passo seguinte é desenvolver uma espécie de “caixa de ferramentas”, necessária para enfrentá-los, isto é, definir os principais alvos antigênicos, os mecanismos de neutralização dos anticorpos monoclonais que reconhecem proteínas superficiais e proteínas internas etc. [1]

O Dr. Graham acredita que, se fossem organizados grupos de pesquisa específicos de patógenos em torno desse tipo de doença usando protótipos de cada uma dessas famílias virais e combinando com as tecnologias principais, poderíamos estar muito mais bem preparados para o futuro. Ele acrescentou que o RNAm é uma nova tecnologia interessante, que esta crise permitiu avançar e tornar mais relevante. “Uma tecnologia da qual estamos vendo dados de segurança muito bons e vai ver muito mais no futuro.”

O Dr. Graham apresentou um slide com um compilado atualizado de vacinas anticovídicas atuais e em andamento da Organização Mundial da Saúde (OMS), referindo que, além das sete vacinas anticovídicas registradas, há 110 candidatas em avaliação clínica, mais de 20 na fase 3 e 184 em estudos pré-clínicos. Ele acredita que, com tantos programas de vacinação contra o mesmo vírus, “estamos vivendo um período único na história; poderemos comparar vacinas genéticas baseadas em proteínas, por exemplo, e talvez aprendamos algo a partir apenas da comparação”.

O cientista reconhece, no entanto, que para o futuro das vacinas há ainda uma série de grandes questões a serem resolvidas. “Acho que a maior questão a ser resolvida é o problema da variação antigênica, que nos inibe de ter uma vacina eficaz contra HIV e Influenza, por exemplo. Entender melhor as estratégias do vírus para evitar a resposta imune que afeta a eficácia das vacinas. Como manter a memória das células T, um problema que encontramos nas vacinas contra a gripe”, afirmou.

O Dr. Graham lembra com entusiasmo visível o mês de dezembro de 2020, em que começaram a vacinar trabalhadores da linha de frente e até estudantes e colegas. “Começamos a celebrar a vacinação quando vimos que familiares e membros da igreja estavam sendo vacinados, mas é difícil celebrar quando a pandemia continuou, com uma população tão grande de pessoas não vacinadas; e quando vemos que nos Estados Unidos provocou uma queda de vários anos na expectativa de vida.” Ele listou entre os problemas, a necessidade de educação científica em países de alta renda e de mudanças para a fabricação de vacinas nos países de renda média e baixa.

O sucesso das vacinas atuais tem uma dívida com o enorme esforço científico para entender a patogênese, desenvolver agentes antivirais e vacinas contra o HIV. “O HIV é um problema grande”, reconheceu após uma pergunta da plateia: “No dia que resolvermos o HIV, teremos vacina para tudo”.

A lição que fica

A Dra. Cristina Ribeiro de Barros Cardoso, professora de Imunologia e Neiroimunoendocrinologia na Universidade de São Paulo (USP) e na Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da USP (FCFRP-USP), destacou para o Medscape a importância de o Dr. Graham ter mostrado o desenvolvimento, etapa por etapa, em sua palestra.

Ele “deixou claro que nada foi feito de forma atropelada, sem os testes adequados, muito pelo contrário. Mas que essas vacinas foram desenvolvidas em tempo recorde por causa de um acúmulo de conhecimentos prévios e tecnologias que já vinham sendo testadas antes”.

Ela diz que poderia ter sido ainda mais rápido. “Na época do SARS-CoV-1 os investimentos foram interrompidos porque a doença foi controlada. Se isso não tivesse acontecido estaríamos melhor ainda agora.”

A Dra. Cristina, que é da diretoria da SBI e uma das organizadoras do evento, insiste que é preciso continuar investindo na ciência, mesmo que se consiga controlar adequadamente esta pandemia. “Porque ela ainda não está controlada, e mesmo que se consiga, é preciso manter vigilância e que a ciência esteja preparada frente ao provável aparecimento de outra (ou outras) pandemia.”

A lição que fica, segundo a Dra. Cristina, é que a catástrofe poderia ter sido ainda maior. “Só foi possível agir rápido porque as pessoas estavam no lugar certo, na hora certa e bem-preparadas.” E, se for o caso de desenvolver outras vacinas ainda mais rapidamente do que agora, é preciso que haja esse apoio à ciência, infraestrutura física de laboratórios, formação de recursos humanos, investimento e apoio mundial “sempre, de forma contínua, e não apenas no momento dos problemas”.

O Dr. Barney Graham é inventor nas patentes de vacinas contra o coronavírus, vírus sincicial respiratório, vírus influenza, nipah e outros maramyxovirus e zika, assim como nas patentes de anticorpos monoclonais para Ebola, SARS-CoV-2 e outros coronavírus. A Dra. Cristina Ribeiro de Barros Cardoso informou não ter conflitos de interesses.

Roxana Tabakman é bióloga, jornalista freelancer e escritora residente em São Paulo, Brasil. Autora dos livros A Saúde na Mídia, Medicina para Jornalistas, Jornalismo para Médicos (em português) e Biovigilados (em espanhol). A acompanhe no Twitter: @roxanatabakman.

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