COMENTÁRIO

Algoritmos de avaliação da troponina de alta sensibilidade

Dr. Pedro Barros; Dra. Camila Anacleto Agostinho

Notificação

30 de setembro de 2021

Colaboração Editorial

Medscape &

É bem estabelecido que, para a tomada de decisão em caso de suspeita de síndrome coronariana aguda (SCA), três elementos iniciais são de extrema importância: a avaliação clínica, eletrocardiográfica e a interpretação correta dos marcadores de injúria (lesão) miocárdica. Este terceiro elemento é fundamental quando se trata de complementação diagnóstica, principalmente nos casos em que a avaliação clínica é limitada e o eletrocardiograma (ECG) não apresenta traçados patológicos.

A troponina é o principal biomarcador para esta avaliação, sendo então fundamental a interpretação deste exame para o diagnóstico de SCA sem elevação do segmento ST. Vale lembrar que nunca devemos esperar o resultado deste marcador no contexto de SCA com elevação do segmento ST, uma vez que a terapia de reperfusão coronariana imediata é primordial nesses casos e o ECG é suficiente para a “tomada de decisão”.

As troponinas são proteínas do complexo de regulação miofibrilar presentes no músculo estriado cardíaco. Existem três subunidades: troponina T, troponina I e troponina C. A troponina C tem grande afinidade pelos íons cálcio e é coexpressa de forma similar nas fibras musculares esqueléticas de contração lenta, portanto, não é considerada como um marcador específico cardíaco. A troponina I é uma molécula inibitória, enquanto a troponina T liga-se à tropomiosina. Nas últimas décadas, foram desenvolvidas técnicas de imunoensaios com anticorpos monoclonais específicos para troponinas T cardíaca (TnTc) e troponina I cardíaca (TnIc), portanto, ambas apresentam características específicas do coração (cardioespecíficas) sendo utilizadas na prática clínica.

Tais ensaios são específicos do coração (órgão-específico), mas não são específicos de uma doença (p. ex.: infarto do miocárdio). Por essa razão, é importante lembrar que a análise dos biomarcadores nunca deve ser feita de forma isolada, já que muitas comorbidades também podem aumentar seus valores, levando a interpretações equivocadas e consequentes erros diagnósticos e terapêuticos. Dessa forma, uma vez que qualquer dano ao cardiomiócito (seja agudo ou crônico) pode levar ao aumento da troponina, a utilização do marcador sempre deve ser analisada diante de um contexto clínico para diferenciar a injúria de etiologia isquêmica (ou seja, infarto) e a injúria de etiologia não isquêmica, para então definir o melhor manejo clínico do paciente. Além da probabilidade diagnóstica pré-teste, ao interpretar um resultado de troponina, devemos sempre avaliar o tempo de início dos sintomas do paciente, além da variação entre um resultado e outro (delta) para conseguirmos definir se estamos diante de uma lesão (injúria) miocárdica aguda ou não.

A injúria miocárdica aguda pode ser definida de forma mais simples a partir do aumento de pelo menos 20% dos valores seriados de troponina, sendo o infarto agudo do miocárdio (IAM) e a miocardite as principais causas de injúria aguda que apresentam as maiores variações (maiores valores de delta). Em contrapartida, na injúria crônica, os níveis se mantêm elevados, com oscilações habitualmente menores que 20% entre os seus valores, sendo as insuficiências cardíaca e renal as principais representantes desta situação. Embora a variação percentual seja um modelo simples de raciocínio, as evidências têm mostrado que a variação absoluta é mais acurada do que as variações relativas (percentuais) e, portanto, devemos conhecer a variação absoluta para cada kit de troponina para melhor definição no sentido de confirmar (rule in) ou afastar (rule out) o diagnóstico de IAM. Dessa forma, é de extrema importância o conhecimento dos pontos de corte, não só do limite da normalidade de cada kit de troponina (percentil 99), mas também de suas variações agudas aceitáveis em números absolutos (rule in × rule out).

Por apresentar elevada especificidade e sensibilidade, a troponina tem sido cada vez mais utilizada nas últimas décadas, permitindo a rápida detecção de alterações (mesmo em baixas concentrações), maior acurácia na detecção de necrose miocárdica e, consequentemente, otimizando a definição de tratamento do paciente. Usando esses ensaios de alta sensibilidade e valores de corte baixos, várias estratégias de diagnóstico rápido foram relatadas para tornar mais eficiente o diagnóstico e o manejo da SCA, além de melhorar a estratificação de risco individual de pacientes com insuficiência cardíaca, embolia pulmonar ou doença arterial coronariana estável.

O uso da troponina já era recomendado nas diretrizes de SCA sem elevação do segmento ST da sociedade europeia em 2007, com recomendação de seriar o marcador por 6h a 12h para descartar o diagnóstico de IAM; porém, foi em 2009 que estudos de coorte como o APACE, com o uso de ensaios sensíveis de troponina, relataram alta precisão diagnóstica para amostragem em séries de até três horas, com um alto valor preditivo negativo para IAM. Assim, a abordagem do marcador de três horas foi então incorporada às diretrizes europeias de 2011. Neste mesmo período, estudos de coorte com troponinas mais sensíveis também já indicavam uma precisão diagnóstica semelhante com intervalos mais curtos (0h a 1h e 0h a 2h).

Neste sentido, com a difusão da troponina de alta sensibilidade, houve uma oportunidade concreta de detecção ou exclusão mais precoce de IAM. Com o tempo, novos ensaios de troponina de alta sensibilidade foram surgindo, cada qual usando algoritmos e medições únicas individuais (Tabela 1). Tendo em vista as crescentes melhorias na sensibilidade dos ensaios, o intervalo de tempo entre as medições seriadas foi sistematicamente reduzido. O ADAPT foi um estudo pioneiro que seriou a troponina I de alta sensibilidade após duas horas em pacientes de baixo risco cardiovascular e ECG não isquêmico. Essa abordagem resultou em um VPN de 99,7% para eventos cardiovasculares maiores após 30 dias. Na investigação da troponina seriada após uma hora, foram realizados estudos como BACC, APACE, Mokhtari e TRAPID-AMI.

As coortes Mokhtari, TRAPID-AMI e Bandstein et al., além de uma subanálise do APACE, utilizaram ensaios com a troponina T em suas análises. Uma subanálise do APACE e do estudo BACC foram usadas para investigar a hs-TnI em pacientes com suspeita de IAM, e ambas utilizaram pontos de corte bem abaixo do percentil 99. No APACE, a abordagem manteve um VPN de 99,2% e VPP de 74,9%, enquanto no BACC resultou em um VPN de 99,0% e VPP de 87,1%. Com o passar do tempo, estudos com medição única da concentração basal de troponina de alta sensibilidade foram realizados para facilitar uma abordagem de exclusão rápida. O ensaio HIGH-STEACS usou um valor de corte de 5 ng/l da troponina I, resultando em um VPN de 99,6%. Já uma análise agrupada do estudo TRUST usou um valor de corte abaixo do limite de detecção, resultando em um VPN de 99,5%, descartando IAM em 19% dos casos. Na coorte BACC, com valor de corte de 3 ng/l, resultou em um VPN de 100%, com IAM sendo descartado em 21% dos pacientes. No UTROPIA, usou-se um valor de corte de 1,9 ng/l, sendo associado à um VPN de 99,6%. Em relação aos pacientes com doença renal crônica, para manter a alta precisão diagnóstica, a coorte APACE recomendou um ponto de corte mais alto.

Tabela 1. Algoritmos de ensaios de troponina de alta sensibilidade
ENSAIO ALGORITMO hs-Tn VPN VPP
APACE 0-1h I 99,2% 74,9%
APACE (subanálise) 0-1h T 100% 76,0%
APACE (subanálise) 0-2h I 99,8% 75,8%
ADAPT 0-2h I 99,7% 19%
BACC 0-1h I 99% 87,1%
BACC (subanálise) Medição única (< 3,0 ng/L) I 100% -
HIGH-STEACS Medição única (< 5,0 ng/L) I 99,6% -
TRUST Medição única (< 1,2 ng/L) I 99,5% -
MOKHTARI ET AL. 0-1h T 99,5% 62,3%
STENOCARDIA 0-3h I 99,4% 84,6%
TRAPID-AMI 0-1h T 99,1% 77,2%
RAPID-TNT 0-1h T 99,6% 38,2%
TI-AMO 0-4h I 99,6% 57,6%
BANDSTEIN ET AL. Medição única (< 5 ng/L) T 99,8% -
UTROPIA Medição única (< 1,9 ng/L) I 99,6% -

De uma forma geral, os estudos de coorte apresentaram VPN para descartar IAM, na maioria das vezes, maiores que 99%, enquanto o VPP foi frequentemente acima de 75%.

Em 2019, foi publicado o estudo RAPID-TnT, um estudo randomizado, multicêntrico, controlado e de não inferioridade, que avaliou o protocolo de 0-1h na suspeita de SCA comparado ao protocolo padrão, de 0-3h. Nos pacientes que se apresentaram no departamento de emergência com dor torácica, o protocolo hs-TnT 0-1h foi não inferior ao padrão de atendimento. Além disso, o novo algoritmo permitiu maior número de altas hospitalares precoces e menor necessidade de testes funcionais. A taxa de morte cardiovascular ou IAM não foi diferente entre os grupos, entretanto, nos participantes com nível de troponina T ≤ 29 ng/L, foi realizada angiografia invasiva com maior frequência e houve um aumento de injúria relacionada a procedimentos no grupo 0-1h. Adicionalmente, um seguimento tardio do estudo RAPID-TnT, publicado em junho de 2021 no periódico Circulation, demonstrou um sinal de alerta no protocolo de 0-1h para os participantes com nível de troponina T ≤ 29 ng/L. Este seguimento avaliou resultados em um ano de participantes tratados sob o protocolo 0-1h em comparação com um protocolo de hs-TnT mascarado de 0-3h. Não houve diferença em relação a morte ou IAM entre os grupos 0-1h vs. 0-3h, porém, entre os participantes com concentrações iniciais de troponina T ≤ 29 ng/L, o relato de hs-TnT em uma hora foi associado a mais angiografias e a um aumento na morte ou IAM, sendo 0-1h: 55/1507 (3,7%) versus 0-3h: 34/1486 (2,3%). A razão deste fato não foi esclarecida ainda e pode ser apenas um resultado "ao acaso” por múltiplas análises estatísticas. Entretanto, de qualquer forma, o melhor manejo de pacientes com níveis intermediários de troponina deve ser reavaliado em futuros estudos (talvez priorizar testes não invasivos).

Em resumo, devemos sempre preferir a troponina de alta sensibilidade na estratificação dos pacientes com suspeita de síndrome coronariana aguda. O raciocínio é que, uma vez que este biomarcador de alta sensibilidade detecta níveis muito baixos, a liberação da troponina pode ser identificada nos momentos iniciais da injúria miocárdica e, desta forma, pode-se realizar um diagnóstico mais precoce ao paciente. Apesar dos trials terem demonstrado resultados promissores de segurança na liberação do paciente com apenas uma dosagem, até o presente momento, as recomendações das diretrizes internacionais sugerem a dosagem seriada da troponina utilizando o percentil 99 com base para o diagnóstico de IAM.

A incorporação pelas sociedades médicas de um caminho alternativo para a triagem mais rápida de pacientes com suspeita de IAM foi publicada pela primeira vez na diretriz europeia de 2015, sugerindo a abordagem de 0-1h como alternativa. Pela nova diretriz europeia de 2020, é recomendado de forma mais clara o uso do algoritmo 0-1h ou 0-2h. Estes novos algoritmos possuem como justificativa dois conceitos: (1) a troponina de alta sensibilidade é uma variável contínua, e a probabilidade de IAM aumenta conforme o aumento de seus valores; e (2) mudanças absolutas precoces dentro de uma ou duas horas podem ser usadas como substitutas e fornecer um valor diagnóstico incremental. Dessa forma, em apenas uma ou duas horas, a troponina de alta sensibilidade já seria capaz de detectar injúria miocárdica aguda mesmo em níveis ainda relativamente baixos do biomarcador (entretanto, o número de pacientes com injúria não isquêmica também será maior). Por isso, o contexto clínico associado ao padrão de elevação do biomarcador (pontos de corte das variações absolutas) são elementos fundamentais para a conclusão de etiologia isquêmica.

Finalmente, há de fato uma evolução dos algoritmos de troponina de alta sensibilidade no cenário atual, como demonstrado na tabela 1 e no estudo RAPID-TnT, porém, ainda há carência de ensaios clínicos randomizados disponíveis no cenário das cardiopatias agudas de forma geral para definir a melhor estratégia após o rule out e a conduta mais apropriada na zona intermediária de troponina. Nesse sentido, é importante entender também como fazer a união da melhor forma entre tais algoritmos de biomarcadores com os escores clínicos de risco (HEART, EDACS), além de entender se há subgrupos que o algoritmo tenha um desempenho limitado (p. ex.: muito idosos, equivalentes isquêmicos etc.). Um maior número de ensaios prospectivos utilizando a troponina de alta sensibilidade poderá avaliar diversos dados importantes na prática clínica que incluem o menor tempo de permanência hospitalar do paciente, mas também deve avaliar a agilidade nos diagnósticos diferenciais da dor torácica (e do IAM), além do aprimoramento no tratamento de acordo com os algoritmos. As diretrizes internacionais já incluem os novos algoritmos com a troponina de alta sensibilidade, mas a adoção na prática clínica ainda está em desenvolvimento e espera em breve a melhor definição da conduta subsequente, de acordo com o resultado de cada possibilidade do algoritmo (a melhor conduta no rule in, no rule out e, especialmente, na zona intermediária).

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