Antipsicóticos associados ao aumento do risco de câncer de mama?

Batya Swift Yasgur

Notificação

24 de setembro de 2021

O uso de antipsicóticos que aumentam os níveis de prolactina está significativamente associado a um risco aumentado de câncer de mama em mulheres com esquizofrenia, sugere nova pesquisa; mas pelo menos um especialista afirma que ainda é cedo para pensar em implicações clínicas.

Os pesquisadores compararam dados de registros nacionais finlandeses com mais de 30.000 mulheres com diagnóstico de esquizofrenia. Dessas pacientes, 1.069 foram diagnosticadas com câncer de mama. Os resultados mostraram que a exposição prolongada a antipsicóticos que aumentam a prolactina foi associada a um risco 56% maior de câncer de mama em comparação com a exposição pontual. Não foi identificada associação significativa com a exposição cumulativa a antipsicóticos poupadores de prolactina.

"Ao elaborar um plano terapêutico de longo prazo com psicóticos, prefira os que não aumentam a prolactina em mulheres e informe as pacientes sobre o risco potencial para que a decisão possa ser compartilhada e bem informada", disse ao Medscape o coautor do estudo, Dr. Christoph Correll, médico e professor de psiquiatria e medicina molecular, Donald e Barbara Zucker School of Medicine, nos Estados Unidos.

"O monitoramento da prolactinemia e o tratamento da hiperprolactinemia são importantes em mulheres com esquizofrenia tratadas com antipsicóticos que aumentam a prolactina", disse ele.

O estudo foi publicado on-line em 30 de agosto no periódico The Lancet.

Uma "contribuição relevante"

O câncer de mama é 25% mais prevalente entre mulheres com esquizofrenia do que entre as mulheres na população em geral. Os antipsicóticos estão sob suspeita há muito tempo, mas os resultados das pesquisas têm sido inconsistentes, disse o Dr. Christoph.

Além disso, altas concentrações de prolactina estão associadas a maior risco de câncer de mama, mas a maioria das pesquisas anteriores não diferencia os antipsicóticos que aumentam a prolactina dos que não o fazem.

Dr. Christoph e colaboradores "quiseram contribuir com esta literatura ao utilizar uma amostra generalizável em todo o país com quantidade de participantes e tempo de acompanhamento suficientes para abordar uma questão de muita relevância clínica: se o uso de antipsicóticos poderia aumentar o risco de câncer de mama".

Eles também pensaram que agrupar os antipsicóticos entre aqueles que aumentam a prolactina e os que não aumentam a prolactina seria "uma contribuição relevante".

Os pesquisadores utilizaram informações de vários grandes bancos de dados finlandeses para conduzir um estudo de caso-controle aninhado com 30.785 mulheres a partir de 16 anos de idade que foram diagnosticadas com esquizofrenia entre 1972 e 2014.

Dentre as participantes, 1.069 receberam diagnóstico inicial de câncer de mama invasivo (depois de serem diagnosticadas com esquizofrenia) entre 2000 e 2017. Essas pacientes foram comparadas com 5.339 controles pareadas. A média de idade da amostra total era de 62 anos (desvio padrão de 10 anos). O tempo médio desde o diagnóstico inicial de esquizofrenia foi de 24 anos (desvio padrão de 10).

O uso de antipsicóticos foi dividido em três períodos: < 1 ano; 1 a 4 anos; e ≥ 5 anos. Os antipsicóticos então foram divididos entre agentes que aumentam a prolactina ou que poupam a prolactina (p. ex., clozapina, quetiapina ou aripiprazol). O câncer de mama foi dividido entre adenocarcinoma lobular ou ductal.

Na análise estatística, os pesquisadores ajustaram para uma série de covariáveis como história patológica pregressa, uso de medicamentos que podem alterar o risco de câncer de mama (p. ex., betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, espironolactona, diuréticos de alça e estatinas), abuso de substâncias, tentativa de suicídio, paridade e uso de terapia de reposição hormonal.

Risco "clinicamente significativo"

O adenocarcinoma ductal foi mais comum do que o adenocarcinoma lobular (73% versus 20% entre as pacientes). Mais pacientes do que controles faziam uso de medicamentos cardiovasculares e terapia de reposição hormonal.

Mais pacientes do que controles usaram antipsicóticos que aumentam a prolactina por ≥ 5 anos (71,4% versus 64,3%; razão de chances ou odds ratio, OR, ajustada = 1,56; intervalo de confiança, IC, de 95% de 1,27 a 1,92; P < 0,0001) em comparação com a exposição mínima (< 1 ano) a antipsicóticos que aumentam a prolactina.

Por outro lado, a proporção de pacientes e controles que usaram antipsicóticos poupadores de prolactina por pelo menos cinco anos foi semelhante (8,3% vs. 8,2%; OR ajustada = 1,19; IC 95% de 0,90 a 1,58); a OR = 1,19 não foi considerada significativa.

Apesar de a exposição ≥ 5 anos a antipsicóticos que aumentam a prolactina ter sido associada a um risco aumentado para os dois tipos de adenocarcinoma, o risco foi maior para doença lobular do que ductal (OR ajustada = 2,36; IC 95% de 1,46 a 3,82 versus 1,42; IC de 95% de 1,12 a 1,80).

“Conservadoramente, se subtrairmos as chances não significativamente aumentadas de 19% com antipsicóticos poupadores de prolactina das chances significativamente aumentadas de 56% com antipsicóticos que aumentam a prolactina, obteremos um aumento relativo de 37% nas chances”, observaram os autores.

"Usando uma incidência de câncer de mama ao longo da vida em mulheres na população em geral de cerca de 12%, com uma incidência um pouco maior em pacientes com esquizofrenia do que na população em geral, essa diferença entre os antipsicóticos que aumentam a prolactina e os que preservam a prolactina no risco de câncer de mama na exposição de cinco anos ou mais corresponderia a um aumento de cerca de 4% (37% × 12%) nas chances absolutas de câncer de mama com tratamento antipsicótico para aumento da prolactina", uma diferença que os autores chamam de "clinicamente significativa".

O Dr. Christoph observou que, embora o estudo tenha sido conduzido em uma população finlandesa, os resultados são generalizáveis para outras populações.

Muito cedo para implicações clínicas?

Comentando o estudo para o Medscape, o Dr. Anton Pottegård, Ph.D., professor de farmacoepidemiologia no Departamento de Saúde Pública da Syddansk Universitet, na Dinamarca, expressou preocupação com o fato de "este novo estudo ser bastante agressivo em sua recomendação de que precisamos prestar atenção à hiperprolactinemia, pois parece causar câncer de mama".

O Dr. Anton, que também é chefe de pesquisa no Odense Universitetshospital, na Dinamarca, e que não participou do estudo, disse que não "acredita que toda a literatura disponível apoie uma conclusão e/ou inferência tão direta para a prática clínica".

Embora "este seja um estudo importante para levar adiante este trabalho, não acho que estejamos (ainda) em um lugar onde isso deva alterar a conduta clínica", advertiu o Dr. Anton.

Também comentando o estudo para o Medscape, Mary Seeman, professora emérita de neurociência translacional, Departamento de Psiquiatria da University of Toronto, Canadá, disse que a questão sobre se os antipsicóticos que aumentam a prolactina elevam o risco de câncer de mama de "muito complicada, porque a incidência de câncer de mama é maior entre mulheres com esquizofrenia do que entre outras mulheres".

A Prof.a Mary, que não participou do estudo, apontou outras razões para o aumento do risco, incluindo maiores taxas de obesidade, abuso de substâncias, tabagismo, estresse e sedentarismo; todos os quais aumentam os níveis de prolactina. Além disso, "fatores de proteção como gestação e amamentação são menos frequentes em mulheres com esquizofrenia do que em seus pares". Mulheres com esquizofrenia também "tendem a não fazer exames de mama, consultam seus médicos com menos frequência, seguem as recomendações médicas com menos rigor e buscam tratamento com menos frequência".

A principal mensagem "é prescrever medicamentos poupadores de prolactina para mulheres, se possível – mas até que saibamos mais, esse é um bom conselho, embora nem sempre seja possível, porque a doença para a qual os antipsicóticos são prescritos pode não responder a esses medicamentos específicos", explicou Prof.a Mary.

O estudo foi financiado pelo Ministério de Assuntos Sociais e Saúde da Finlândia por um fundo de desenvolvimento para o Niuvanniemi Hospital. Também foi dado financiamento para pesquisadores individuais pela Academy of Finland, pela Finnish Medical Foundation e pela Emil Aaltonen Foundation. O Dr. Christoph prestou consultoria para ou recebeu remuneração das seguintes empresas: AbbVie, Acadia, Alkermes, Allergan, Angelini, Aristo, Axsome, Damitsa, Gedeon Richter, Hikma, IntraCellular Therapies, Janssen/J&J, Karuna, LB Pharma, Lundbeck, MedAvante-ProPhase, MedInCell, Medscape, Merck, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mylan, Neurocrine, Noven, Otsuka, Pfizer, Recordati, Rovi, Servier, Sumitomo Dainippon, Sunovion, Supernus, Takeda, Teva e Viatris. Ele já deu parecer técnico para a Janssen e Otsuka, atuou no monitoramento de segurança de dados para a Lundbeck, Rovi, Supernus e Teva, e recebeu apoio da Janssen e Takeda. O Dr. Christoph recebeu royalties do UpToDate e tem ações da LB Pharma. As declarações de conflitos de interesses dos demais autores constam no artigo original. O Dr. Anton e a Prof.a Mary informaram não ter conflitos de interesses.

Lancet. Publicado on-line em 30 de agosto de 2021.  Abstract

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