Novo padrão terapêutico para o câncer cervical

Neil Osterweil

Notificação

21 de setembro de 2021

O novo padrão terapêutico para as mulheres com câncer cervical persistente, recidivante ou talvez metastático primário, deve ser o pembrolizumabe acrescentado à quimioterapia com bevacizumabe na população com resultado positivo para biomarcadores.

Essa declaração foi feita pelo médico Dr. Mansoor Raza Mirza, oncologista chefe do Københavns Universitet Hospital, na Dinamarca, convidado a discutir os prós e os contras do ensaio clínico KEYNOTE-826 na edição de 2021 do congresso anual da European Society for Medical Oncology (ESMO).

O estudo mostrou que o acréscimo do inibidor do ponto de controle (checkpoint) pembrolizumabe (Keytruda) à quimioterapia convencional, com ou sem bevacizumabe, resultou na redução em cerca de um terço do risco tanto de progressão da doença como de morte, em comparação à quimioterapia isolada.

A vantagem do acréscimo do pembrolizumabe foi observada tanto na população total do estudo como nas pacientes com níveis mais elevados de ligante 1 da morte celular programada (PD-L1, do inglês Programmed Death Ligand-1), mas não nas pacientes com resultado negativo para os biomarcadores tumorais, informou a pesquisadora, a Dra. Nicoletta Colombo, Ph.D., médica da Università degli Studi di Milano-Bicocca, Itália.

“Em geral, os dados do KEYNOTE-826 sugerem que o pembrolizumabe junto com a quimioterapia contendo platina, com ou sem bevacizumabe, pode ser o novo padrão de tratamento de primeira linha”, disse a pesquisadora em uma apresentação oral na sessão de late-breaking abstracts (LBA). O estudo também foi publicado simultaneamente on-line no periódico New England Journal of Medicine.

Desde 2014, o padrão de tratamento das pacientes com câncer cervical recorrente, persistente ou metastático tem sido a quimioterapia contendo platina, paclitaxel, junto com bevacizumabe, de acordo com os resultados do estudo GOG 240.

A imunoterapia com inibidores da proteína 1 da morte celular programada (PD-1) demonstrou eficácia como monoterapia no tratamento de segunda linha ou posterior para as mulheres com câncer cervical, mas até agora não havia dados sobre o acréscimo destes fármacos à quimioterapia, disse a Dra. Nicoletta.

O Dr. Mansoor observou que existe um fundamento teórico sólido para o uso dos inibidores do ponto de controle direcionados contra a PD-1 nas pacientes com câncer cervical, porque foi demonstrado que o PD-L1 é um biomarcador constante da infeção do colo do útero pelo papilomavírus humano (HPV, do inglês Human Papillomavirus), responsável por mais de 90% dos tipos de câncer cervical.

“O PD-L1 sofre uma modulação positiva expressiva no câncer cervical, sendo detectável por imuno-histoquímica”, disse. “A expressão do PD-L1 reduz a resposta imunitária, pois este consegue se ligar à proteína 1 da morte celular programada nos linfócitos T, inibindo sua função. Esses achados sugerem que o direcionamento para a via da PD-1 e do PD-L1 pode ser terapeuticamente eficaz e deve ser considerado para o tratamento do câncer cervical”.

Detalhes do KEYNOTE-826

Trata-se de um ensaio clínico duplo-cego feito com 617 pacientes estratificadas pela existência de metástases no momento do diagnóstico; pontuação combinada positiva para o ligante 1 da morte celular programada < 1, 1 a < 10, ou ≥ 10. As participantes foram randomizadas na proporção de 1:1 para receber pembrolizumabe 200 mg ou placebo a cada três semanas por até 35 ciclos junto quimioterapia contendo platina, com acréscimo ou não de bevacizumabe a critério do pesquisador.

Os dois desfechos primários de sobrevida livre de progressão da doença e sobrevida global foram testados sequencialmente nas pacientes com pontuação combinada positiva ≥ 1 para o ligante 1 da morte celular programada na população da análise por intenção de tratamento ou na população “todas que chegaram”, e nas pacientes com pontuação combinada positiva ≥ 10 para o ligante 1 da morte celular programada.

As caraterísticas das pacientes foram em geral bem equilibradas entre os grupos de tratamento, exceto para uma proporção ligeiramente maior de pacientes com histopatológico de células escamosas no grupo do pembrolizumabe em comparação ao grupo do placebo (76,3% versus 68,3%).

Sobrevida livre de progressão da doença e desfechos de sobrevida global

O acréscimo do pembrolizumabe foi associado a maior sobrevida livre de progressão da doença na maioria dos subgrupos especificados pelo protocolo, observaram Dra. Nicoletta e colaboradores.

Após uma mediana de acompanhamento de 22 meses, a sobrevida livre de progressão em 12 meses na população selecionada pelo biomarcador (todas as pacientes com pontuação combinada positiva ≥ 1 para o PD-L1) foi de 45,5% para as pacientes do grupo do pembrolizumabe versus 34,1% do grupo do placebo. Isso se traduziu em uma razão de risco de progressão no grupo do pembrolizumabe de 0,62 (P < 0,001).

Os respectivos índices de sobrevida livre de progressão da doença na população da análise por intenção de tratamento foram de 44,7% e 33,5%, com razão de risco de progressão da doença de 0,65 (P < 0,001) com inibidor do ponto de controle.

Nas pacientes com pontuação combinada positiva ≥ 10 para o ligante 1 da morte celular programada, as respectivas taxas de sobrevida livre de progressão da doença e a razão de risco foram de 44,6%, 33,5% e 0,58 (P < 0,001), e as taxas de sobrevida global também foram significativamente melhores.

As taxas de sobrevida global em 12 meses e em 24 meses entre todas as pacientes com pontuação combinada positiva ≥ 1 para o ligante 1 da morte celular programada, foram de 75,3% e 53,0%, respectivamente, entre as pacientes que receberam pembrolizumabe versus 63,1% e 41,7% entre as pacientes que receberam placebo, traduzindo-se em uma razão de risco de morte  de 0,64 (P < 001) com o pembrolizumabe neste grupo.

Na população de todas as que chegaram (análise por intenção de tratamento), as respectivas taxas de sobrevida global em 12 e 24 meses foram de 74,8% e 50,4% com o pembrolizumabe versus 63,6% e 40,4% com placebo. Essa diferença traduziu-se em uma razão de risco de morte de 0,67 (P < 001) com a estratégia antiproteína 1 da morte celular programada.

Entre as pacientes com níveis mais altos de ligante 1 da morte celular programada (pontuação combinada positiva ≥ 10), as respectivas taxas de sobrevida global foram de 75,7% e 54,4% com o pembrolizumabe versus 61,5% e 44,6% com o placebo (razão de risco 0,61, P < 0,001).

O Dr. Mansoor ressaltou que “não observamos eficácia do pembrolizumabe na população com biomarcadores negativos”, com uma razão de risco de sobrevida livre de progressão da doença de 0,94 e uma razão de risco de sobrevida global de 1,0 neste subgrupo.

Os eventos adversos mais comuns grau ≥ 3 foram anemia, que ocorreu em 30,3% das pacientes no braço do pembrolizumabe em comparação a 26,9% no grupo do placebo, e neutropenia, que ocorreu em 12,4% e 9,7% das pacientes, respectivamente. Uma paciente do grupo do pembrolizumabe faleceu em decorrência de um quadro imune, uma encefalite.

Apesar de seu entusiasmo pelo esquema, o Dr. Mansoor ponderou que houve desequilíbrio nos tamanhos das amostras em relação à histopatologia, e um potencial viés introduzido por falha na estratificação pela histologia tumoral.

O especialista observou que em outros estudos os inibidores do ponto de controle tiveram apenas uma atividade modesta contra os adenocarcinomas, que foram mais frequentes no grupo do placebo no KEYNOTE-826, resultando em um potencial viés positivo em favor do pembrolizumabe.

O KEYNOTE-826 é financiado pela MSD. A Dra. Nicoletta Colombo informou exercer atividades de consultoria, pesquisa e palestras promocionais para várias empresas do setor. O Dr. Mansoor Raza Mirza informou ter interesses financeiros com a Merck e outras empresas do setor.

N Engl J Med. Publicado on-line em 18 de setembro de 2021. Abstract

ESMO Congress 2021. Abstract LBA2. Apresentado em 18 de setembro de 2021.

Neil Osterweil, um jornalista médico premiado, é um colaborador regular de longa data do Medscape.

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