Sucesso do tratamento complementar com pembrolizumabe após cirurgia no melanoma precoce levanta algumas questões

Liam Davenport

Notificação

20 de setembro de 2021

O pembrolizumabe como adjuvante (Keytruda) após a resseção completa do melanoma poderia, em breve, passar para um estágio mais precoce do tratamento da doença de alto risco, sugerem os resultados do ensaio clínico KEYNOTE-716. No entanto, os resultados levantam muitas questões, diz um especialista convidado a discutir os novos dados.

O pembrolizumabe adjuvante após a cirurgia já foi aprovado nos Estados Unidos para uso nos pacientes com melanoma e comprometimento de linfonodos após a resseção total, tendo sido demonstrado que prolonga tanto a sobrevida livre de doenças como a sobrevida livre de metástases à distância nos casos de melanoma em estágio 3.

Este último estudo foi feito com pacientes com melanoma com doença um pouco mais precoce, com ressecção de tumores em estágio 2B e 2C. Esses pacientes têm “alto risco” de recidiva da doença e resultados semelhantes aos dos pacientes com melanoma estágio 3A e 3B, explicou o apresentador do estudo o Dr. Jason J. Luke, médico e diretor do Cancer Immunotherapeutics Center no UPMC Hillman Cancer Center nos EUA.

Os resultados do ensaio clínico KEYNOTE-716 mostraram que o pembrolizumabe como adjuvante após a cirurgia também é benéfico nesta doença em estágio precoce: melhorou a sobrevida livre de recidiva da doença em 35% e melhorou a sobrevida livre de metástases à distância em 40% em comparação ao placebo.

O pembrolizumabe como adjuvante após a cirurgia é uma “opção terapêutica eficaz com um perfil favorável de risco e benefício para os pacientes com melanoma de estágio 2 de alto risco", concluiu o Dr. Jason.

A fabricante Merck, disse que esses novos resultados já foram aceitos para revisão prioritária pela US Food and Drug Administration, tornando provável que a indicação seja ampliada para incluir pacientes com doença inicial.

O Dr. Jason apresentou os resultados na reunião anual da European Society of Medical Oncology 2021.

Convidado pelo Medscape para comentar, o médico Dr. Omid Hamid, chefe da pesquisa em imunologia e oncologia, The Angeles Clinic and Research Institute, a Cedars-Sinai Affiliate, Los Angeles, nos EUA, disse que a apresentação do Dr. Jason foi "surpreendente".

Entretanto, esses novos resultados “sabotaram nossa maneira de pensar sobre como tratar nossos pacientes e como vamos pensar sobre o que fazer no futuro".

O Dr. Omid observou que a incidência do melanoma estágio 2B e 2C é “igual” à da doença de estágio 3, “assim com a proposta de aprovação” do pembrolizumabe nesses casos mais iniciais, “teremos muito mais pacientes” para tratar mais cedo no curso da doença.

Obviamente, isso levanta a inevitável questão de como tratar esses pacientes quando eles recidivarem, e como tratar esses pacientes no caso de metástases “já tendo esgotado o tratamento com o único agente de morte celular programada - 1 (PD-1, do inglês Programmed Death-1)”, disse o comentarista.

Dr. Omid falou que os resultados atuais também revelam o “problema atual” da terapia adjuvante após a cirurgia, que é “nós não sabemos quem se beneficia,” e o fato de existirem pacientes que “nunca recidivam” mesmo se não fizerem terapia adjuvante.

Assim, as perguntas são: “Por que todos são tratados? E quanto aos riscos de toxicidade? E o custo? E onde nos encaixamos esses pacientes na clínica?"

Assim como com tantas apresentações de dados de ensaios clínicos com imunoterápicos, foi levantada a necessidade de haver biomarcadores, com o Dr. Omid destacando a necessidade de biomarcadores preditivos que poderiam excluir pacientes e resguardá-los dos efeitos tóxicos.

O comentarista notou que existem dados sobre outro inibidor do ponto de controle (checkpoint) imunitário, o nivolumabe (Opdivo) no tratamento complementar após a cirurgia (do ensaio clínico CheckMate 238) que sugeriam maior mutação tumoral e que os níveis de interferon gama tumoral poderiam desempenhar um papel; o especialista espera que dados semelhantes possam estar disponíveis neste último ensaio.

Além disso, existem estudos em andamento e futuros com pacientes com melanoma em estágio 2B e 2C que podem responder a algumas das questões pendentes, como um estudo do bloqueio da PD-1 antes da resseção, e o ensaio  clínico DETECTION, que está explorando o tratamento voltado contra o DNA tumoral circulante após a cirurgia.

Existe também o ensaio clínico NivoMela que vai analisar o nivolumabe no estágio 2A, bem como na doença em estágio 2B e 2C, enquanto o ensaio clínico REFINE irá avaliar se administrar imunoterapia com menos frequência para os pacientes com câncer avançado, como os pacientes com melanoma, resulta em menos efeitos secundários, preservando a eficácia.

Os resultados atuais também levantam a questão de saber se tratar “cada vez mais cedo” com imunoterapia adjuvante após a cirurgia o melanoma de estágio 1 de “prognóstico desfavorável”, que já está sendo tentado nos Estados Unidos, embora não “se saiba o que fazer para esses pacientes".

Em termos gerais, o Dr. Omid disse que os resultados do KEYNOTE-716 “geraram mais perguntas do que respostas”, como sua repercussão nos critérios de inclusão dos ensaios clínicos da fase 3 e 4, “que atualmente excluem os pacientes que fizeram tratamento complementar após a cirurgia em seis meses”.

"Isso terá de mudar", sugeriu o médico.

Algumas das questões levantadas pelo Dr. Omid foram discutidas nas redes sociais, provocando um animado debate no Twitter sobre a melhor forma de levar os resultados para a frente e para a prática clínica.

A médica Dra. Florentia Dimitriou, consultora em dermatologia na Clínica de Câncer de Pele do Universitätsspital Zürich na Suíça, disse que os dados eram “fantásticos”, mas que “ainda não estava claro” quem precisa de imunoterapia complementar após a cirurgia nestes casos.

A especialista também enfatizou que, para ela, o maior benefício da sobrevida livre de recidiva da doença observado nos casos de doença T3b do que na doença de T4B “não faz sentido”, e também ressaltou o achado de efeitos tóxicos tardios em cerca de 18% dos pacientes.

https://twitter.com/fdimitrioumd/status/1439306499449368578

O Dr. Jason respondeu que concorda que os resultados de T3b/T4B são intrigantes, mas disse que a incidência de eventos foi “baixa” e os dados são “imaturos”, e que espera ter “mais informações em breve”.

O médico reconheceu que cerca de 18% dos pacientes que tomam o pembrolizumabe receberam tratamento hormonal para eventos adversos, 13,9% por hipotireoidismo, e outros quadros como hipofisite, insuficiência adrenal e diabetes tipo 1. Entretanto, o médico também indicou que cerca de 5% dos pacientes deste estudo apresentavam problemas tireoidianos de base. Os riscos e benefícios do tratamento precisam ser conversados com os pacientes, acrescentou.

Em uma série de tuítes, a Dra. Rebecca J. Lee, PhD, enfermeira e professora clínica do NIHR em oncologia médica na University of Manchester no Reino Unido, disse: “Precisamos saber mais” sobre os resultados de sobrevida sem metástase à distância, e que os resultados de sobrevida global são “realmente” necessários.

A Dra. Rebecca também destacou a necessidade de biomarcadores para identificar os pacientes com possibilidade de se beneficiar, e se o benefício pode ser inicial ou precoce no tratamento. Ela acrescentou que, como a toxicidade endócrina da tireoide ocorre após uma mediana de 3,3 meses, “os biomarcadores anteriores ao tratamento serão mais importantes do que os biomarcadores na vigência do tratamento nestes casos”.

https://twitter.com/beckilee/status/1439251418234376198
https://twitter.com/beckilee/status/1439254491296055297

Detalhes dos resultados na doença em estágio inicial

 

O ensaio clínico KEYNOTE-716 recrutou pacientes com melanoma recém-diagnosticado, ressecado, de alto risco em estágio 2, com idade ≥ 12 anos e bom desempenho funcional. A maioria (aproximadamente 64%) apresentava melanoma em estágio 2B e o restante apresentava em estágio 2C. Dentre os pacientes, 41% tinham doença T3b, 23% tinham doença T4A e 35% tinham doença T4B.

Os pacientes foram randomizados para receber pembrolizumabe ou placebo.

Em uma fase ulterior do estudo, os pacientes com recidiva terão quebramento do cego, com cruzamento do braço do placebo para o grupo de tratamento ativo ou novo tratamento com o pembrolizumabe por até dois anos.

Apresentando a primeira parte, o Dr. Jason disse que, dos 487 pacientes designados para o pembrolizumabe, 483 iniciaram o tratamento, dos quais 206 completaram o tratamento, 133 ainda estão em tratamento e 144 suspenderam o tratamento.

No grupo do placebo, foram designados 489 pacientes e 486 iniciaram o tratamento. Destes, 229 completaram o tratamento, 152 ainda estão em tratamento e 105 suspenderam o tratamento.

Os dois grupos foram bem equilibrados em termos das características ao início do estudo. A mediana de idade foi de aproximadamente 60 anos, com apenas um paciente recrutado entre 12 e 17 anos de idade.

Aos 12 meses, o estudo alcançou o desfecho primário.

A sobrevida sem recidiva da doença foi de 90,5% entre os pacientes tratados com pembrolizumabe versus 83,1% no grupo do placebo, com razão de risco de recorrência de 0,65 (P = 0,00658).

“Apesar deste estudo ter alcançado este desfecho primário muito cedo, há um grande número de pacientes que foram censurados mais tarde nas análises”, disse o Dr. Jason, acrescentando que “vamos continuar a ver esses dados amadurecer".

“Na verdade, nossa expectativa é de que as curvas continuarão a se separar com o passar do tempo".

Ao olhar para os principais subgrupos, o Dr. Jason mostrou que os resultados favoreceram o pembrolizumabe ao estratificar os pacientes por idade, sexo, raça e desempenho funcional.

Curiosamente, aqueles com doença T3b tiveram um desempenho muito melhor com o pembrolizumabe em comparação com os pacientes com doença T4B, com uma razão de risco de recorrência de 0,44 versus 0,94.

Os dados sobre os padrões de recorrência revelaram que 11,1% dos pacientes que receberam pembrolizumabe tiveram um evento, com 6,4% de recorrência regional na pele e/ou nos linfonodos e 4,7% de recorrência à distância.

No grupo do placebo, 16,8% dos pacientes apresentaram recidiva, sendo que 8,4% apresentaram recorrência locorregional e 7,8% recorrência à distância.

O Dr. Jason explicou que isso equivale a uma redução aproximada de 40% na recorrência à distância com o pembrolizumabe em comparação ao placebo.

Por fim, os pesquisadores examinaram a mudança no estado geral de saúde na pontuação de qualidade de vida do EORTC QLQ-C30. Examinando a média de mudança ao longo do tempo, descobriram que não houve alterações clinicamente significativas, e a pontuação nos grupos do pembrolizumabe e do placebo se mantiveram próximas durante o acompanhamento.

A qualidade de vida foi, portanto, “apenas minimamente alterada”, disse o Dr. Jason.

O estudo foi financiado pela empresa MSD. O Dr. Jason J. Luke e o Dr. Omid Hamid declararam ter relações financeiras com várias empresas do setor.

ESMO Congress 2021. Abstract LBA3. Apresentado em 18 de setembro de 2021.

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