Mesotelioma: combo nivo+ipi vira novo ‘tratamento de escolha’

Liam Davenport

Notificação

18 de setembro de 2021

A associação dos imunoterápicos nivolumabe (Opdivo) e ipilimumabe (Yervoy) oferece benefício duradouro e prolongado em termos de sobrevida para os pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável, confirma uma análise atualizada de três anos do ensaio clínico CheckMate 743.

Após três anos, 23% dos pacientes que receberam o combo de imunoterápicos ainda estavam vivos, em comparação a 15% dos pacientes no braço da quimioterapia.

A combinação continuou proporcionando um “benefício duradouro e prolongado” em comparação com a quimioterapia, comentou a médica Dra. Solange Peters, do Departamento de Oncologia do Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, de Lausanne na Suíça.

Os novos dados dos 12 meses adicionais de acompanhamento “validaram a associação de nivolumabe e ipilimumabe como tratamento de primeira escolha para o mesotelioma pleural maligno irressecável, independentemente do histopatológico”, comentou a pesquisadora.

A Dra. Solange apresentou a atualização em 17 de setembro na reunião anual da European Society of Medical Oncology (ESMO). A Dra. Solange Peters é a atual presidente da organização.

Anteriormente, dados de dois anos deste estudo mostraram que a combinação resultou em uma mediana de sobrevida global de 18,1 meses, comparada a 14,1 meses com a quimioterapia convencional.

Conforme noticiado pelo Medscape, isso se traduziu em uma melhora de 26% da sobrevida global; 41% dos pacientes no braço da imunoterapia ainda estavam vivos em dois anos em comparação a 27% do grupo da quimioterapia.

Com base nestes dados, a associação foi aprovada nos Estados Unidos, na União Europeia e em outros países para o tratamento de primeira linha de adultos com mesotelioma pleural maligno irressecável.

Os novos dados provêm de uma atualização de três anos, bem como de uma análise exploratória dos biomarcadores. Os novos achados demonstram a melhora significativa da sobrevida global com a associação destes imunoterápicos. Entre os pacientes que responderam à imunoterapia, 28% mantiveram a resposta em três anos.

O benefício foi observado mesmo entre os pacientes que suspenderam os medicamentos por causa de eventos adversos relacionados com o tratamento, indicando que a suspensão não parece ter consequências negativas nos benefícios em longo prazo, comentou a Dra. Solange.

Além disso, a nova análise sugeriu que os pacientes com alta pontuação na assinatura inflamatória de quatro genes tiveram um desempenho particularmente bom com a associação de nivolumabe e ipilimumabe, enquanto os pacientes fazendo quimioterapia tiveram pior evolução em caso de doença não epitelioide, achado não observado com a imunoterapia.

A debatedora deste Abstract, a Dra. Pilar Garrido, Ph.D., médica e professora associada de medicina na Universidad de Alcalá, de Madri (Espanha), disse que, apesar dos achados serem impressionantes, existe a “necessidade crucial” de descobrir biomarcadores preditivos nos casos de mesotelioma pleural maligno.

Isto é particularmente urgente para os casos com progressão no início da doença, dado que a sobrevida mediana sem progressão no CheckMate 743 foi semelhante em geral, e a quimioterapia foi melhor do que a imunoterapia nos oito primeiros meses.

Existe também a necessidade de identificar os pacientes que manterão a resposta em três anos, bem como esclarecer os impactos dos efeitos tóxicos, uma vez que a mediana da duração da resposta foi de 20 meses após a suspensão do tratamento feito apenas durante quatro meses.

A Dra. Pilar advertiu que as análises exploratórias tiveram “pouco valor”, pois só havia dados de RNA disponíveis para análise da assinatura genética para 54% dos pacientes, e o estudo não teve poder estatístico para detectar diferenças em termos da expressão do ligante 1 da morte celular programada (PD-L1, do inglês Programmed Cell Death–Ligand-1).

Em resumo, a Dra. Pilar disse que embora os resultados atuais tenham mostrado que a associação de imunoterápicos “continuou a proporcionar” benefício de sobrevida para “um subgrupo de pacientes, “a melhor caraterização dos biomarcadores preditivos” será “crucial” para aprimorar esses resultados.

Detalhes do estudo

A Dra. Solange lembrou aos presentes que o ensaio clínico CheckMate 743 foi feito com pacientes apresentando mesotelioma pleural maligno irressecável sem história de tratamento sistêmico e com bom estado funcional. No total, foram recrutados 605 pacientes. Eles foram randomizados na proporção de 1:1 para receber nivolumabe e ipilimumabe durante até dois anos ou seis ciclos de pemetrexede junto com cisplatina ou carboplatina.

A mediana da idade dos participantes foi de 69 anos e 53,4% eram homens. As caraterísticas ao início do estudo foram bem equilibradas entre os dois grupos terapêuticos: 75% a 76% tinham doença epitelioide e, para 74% a 80% dos pacientes, a expressão do PD-L1 ao início do estudo foi ≥ 1%.

A análise de subgrupo indicou que a combinação de imunoterápicos foi benéfica independentemente de idade do paciente, sexo, desempenho funcional e tabagismo.

Entretanto, a nova análise sugeriu que a melhora da sobrevida global dependia da expressão do PD-L1, com razão de risco para a associação de imunoterápicos versus quimioterapia de 0,71 em pacientes com expressão ≥ 1%, em comparação a 0,99 nos pacientes com expressão < 1%.

A Dra. Solange explicou que o desempenho do nivolumabe e do ipilimumabe foi idêntico nos dois grupos de expressão do PD-L1, mas foi o braço da quimioterapia que apresentou desempenho significativamente melhor para os pacientes com expressão < 1%.

Foi observado um achado inverso ao estratificar os pacientes pela histologia tumoral.

Entre os que tinham doença epitelioide, a mediana de sobrevida global com a associação de imunoterápicos foi de 18,2 meses vs. 16,7 com a quimioterapia, uma razão de risco de 0,85.

Aos 36 meses, 24% dos pacientes fazendo imunoterapia ainda estavam vivos, bem como 19% dos pacientes fazendo quimioterapia convencional.

Entre os pacientes cuja doença não era epitelioide, entretanto, a mediana de sobrevida global foi de 18,1 meses com o nivolumabe e o ipilimumabe vs. apenas 8,8 meses com a quimioterapia; razão de risco de 0,48. Em três anos, 22% dos pacientes que receberam a associação de imunoterápicos ainda estavam vivos em comparação a 4% dos que receberam quimioterapia.

Outros resultados mostraram que a sobrevida livre de progressão da doença foi discretamente maior com a associação de imunoterápicos, aos 6,8 meses vs. 7,2 meses, para uma razão de risco de 0,92.

No entanto, aos 36 meses, 14% dos pacientes que receberam nivolumabe e ipilimumabe não tiveram progressão da doença vs. somente 1% dos pacientes no braço da quimioterapia.

Essa diferença foi ainda mais pronunciada quando os pesquisadores avaliaram as taxas de resposta objetiva: 28% dos pacientes que receberam a associação de imunoterápicos ainda apresentavam resposta em três anos contra 0% dos pacientes que receberam quimioterapia.

Isso se traduziu em uma mediana de tempo de resposta de 11,6 meses para o nivolumabe com o ipilimumabe vs. 6,7 meses para a quimioterapia.

A avaliação de segurança mostrou que a incidência de eventos adversos relacionados com o tratamento ­– de qualquer grau e de grau 3 e 4 – foi semelhante entre a associação de imunoterápicos e os braços da quimioterapia.

Entretanto, a incidência de eventos adversos relacionados com o tratamento que levaram à suspensão de todos os componentes do esquema foi maior na imunoterapia, com 17% para eventos de qualquer grau e 13% para eventos de grau 3 e/ou 4, em comparação a 8% e 5%, respectivamente, na quimioterapia.

Os eventos adversos graves relacionados com o tratamento foram mais comuns com o nivolumabe e o ipilimumabe. Os eventos de grau 3 e 4 ocorreram em 13% dos pacientes com nivolumabe e ipilimumabe vs. em 5% dos pacientes fazendo quimioterapia.

A Dra. Solange mostrou que, entretanto, isso não alterou significativamente a sobrevida global. Entre os pacientes que suspenderam a associação de imunoterápicos, a mediana da duração da resposta foi de 20,0 meses.

A sobrevida global mediana desses pacientes foi de 25,4 meses e a sobrevida global em três anos foi de 37%.

Este estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb. A Dra. Solange Peters tem relações com as empresas AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Beigene, Biocartis, Bio Invent, Blueprint Medicines, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Clovis, Daiichi Sankyo, Desbiopharm, e-cancer, Eli Lilly, Elsevier, F. Hoffmann – La Roche/Genentech, Foundation Medicine, Illuminina, Incyte, IQVIA, Janssen, Medscape, Merck Sharp and Dohme, Merck Serono, Merrimack, Mirati, Novartis, Pharma Mar, PER, Phosplatin Therapeutics, Pfizer, Regeneron, Sanofi, Seattle Genetics, Takeda e Vaccibody. A Dra. Pilar Garrido tem relações com AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Gebro GlaxoSmithKline, Janssen, Lilly, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche e Takeda.

European Society for Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting 2021 : Abstract LBA65. Apresentado em 17 de setembro de 2021.

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