Meduloblastoma: estudo ‘salva’ parcela de crianças com o tumor

Pam Harrison

Notificação

11 de agosto de 2021

Um estudo capaz de modificar a conduta clínica, que usou provas moleculares para diferenciar os subtipos de meduloblastoma, mostrou uma melhora significativa da sobrevida de crianças com doença de alto risco que fizeram intensificação do tratamento com carboplatina.

"Cada um dos quatro subgrupos de meduloblastoma tem um prognóstico diferente, mas particularmente neste subgrupo, a cada 100 participantes, 80 teriam sobrevivido antes deste estudo", disse para o Medscape o Dr. James Olson, médico e professor de medicina do French Hutchinson Cancer Research Center, University of Washington School of Medicine, nos Estados Unidos.

"Este é o motivo da comemoração – de agora em diante, podemos esperar que mais 20 crianças com meduloblastoma de alto risco do grupo 3 sobrevivam", disse o pesquisador.

"Recomendamos que todas as crianças com meduloblastoma de alto risco do grupo 3 recebam carboplatina, e todas as crianças dos outros subgrupos não, porque não queremos que tenham os efeitos tóxicos sem o benefício", disse Dr. James.

O estudo foi publicado on-line em 22 de julho no periódico JAMA Oncology.

Os efeitos tóxicos hematológicos foram mais acentuados no braço da carboplatina na fase de indução do protocolo, e persistiram nos primeiros ciclos do tratamento de manutenção. Por outro lado, "não houve outros efeitos colaterais, a ponto de recomendar que as crianças que não recebam carboplatina se beneficiassem do medicamento", observou Dr. James.

Pelo menos 75% das crianças com meduloblastoma recém-diagnosticado sobrevivem, embora aquelas com doença de alto risco do grupo 3 tenham um prognóstico expressivamente menos favorável do que as que têm outros subtipos moleculares.

Entretanto, se uma criança com meduloblastoma tiver recidiva da doença, "a probabilidade de sobrevida é próxima de zero, por isso é importante acertar o tratamento de primeira", observou o Dr. James.

Sammy Loch, uma das pacientes que participou deste ensaio clínico, nos EUA, está agora com 27 anos e há 11 anos sem doença.

Ela foi diagnosticada com meduloblastoma durante o ensino médio. No momento do diagnóstico, seu oncologista pediátrico do Seattle Children's Hospital a convidou para participar do estudo. Depois de ponderar com calma, ela concordou.

"Participar da pesquisa foi minha maneira de retribuir", disse Sammy em uma declaração. "É muito empolgante saber que outras pessoas vão sobreviver por causa da pesquisa na qual participei", acrescentou. Ela continua a ajudar mais pessoas, atuando como terapeuta de pessoas com doenças crônicas e angariando fundos para a pesquisa sobre o câncer infantojuvenil.

Os pacientes tinham características de alto risco

O estudo contou com 261 pacientes que podiam ser avaliados (mediana de idade de 8,6 anos). Todos os pacientes tinham características de alto risco como doença metastática (72,4% do grupo), histologia com anaplasia difusa (22,2%) e ressecção cirúrgica incompleta (5,4%) – definida como tumor residual > 1,5 cm2.

"Todos os pacientes receberam radioterapia crânio-espinhal com dose de 36 Gy e reforço para a fossa posterior com dose cumulativa de 55,8 Gy por fracionamento convencional de 1,8 Gy/dia", explicaram Dr. James e colaboradores. Os pacientes também receberam seis doses de 1,5 mg/m2 de vincristina por semana durante a radioterapia e foram designados aleatoriamente para receber 35 mg/m2 de carboplatina ou placebo até o total de 30 doses administradas diariamente antes da radioterapia.

Este esquema foi seguido por um tratamento de manutenção com seis ciclos de 28 dias da associação de 75 mg/m2 de cisplatina no 1º dia; ciclofosfamida 1 g/m2 nos 2º e 3º dias; e 1,5 mg/m2 de vincristina no 1º e no 8º dias.

Os pacientes foram originalmente designados para receber mais 12 ciclos de isotretinoína ou placebo (administrados durante e após o tratamento de manutenção). Entretanto, a randomização para a isotretinoína foi suspensa precocemente por impossibilidade de alcançar seus objetivos.

Inicialmente projetado para ter o poder estatístico de avaliar o meduloblastoma como doença única, diante das informações biológicas obtidas, o desenho do estudo foi alterado para contemplar uma análise de subgrupo molecular, a fim de diferenciar melhor os pacientes que poderiam realmente se beneficiar do tratamento intensificado, explicaram os autores.

Resultados do estudo

A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica os tumores do sistema nervoso central em quatro grupos. Os autores seguiram este sistema de classificação para seus pacientes com meduloblastoma.

Os quatro grupos são:

  • WNT, no qual a via de sinalização WNT é ativada

  • SHH, no qual a via de sinalização SHH é ativada

  • Com ou sem mutação TP53 (designado provisoriamente como grupo 3)

  •  Sem WNT/SHH (designado provisoriamente como grupo 4)

O desfecho primário do ensaio clínico foi a sobrevida livre de eventos. Na população geral de pacientes, não houve diferença significativa em relação a esse desfecho entre o grupo carboplatina e o grupo placebo (sobrevida livre de eventos em cinco anos de 66,4% versus 59,2%). Entretanto, houve melhora significativa entre os pacientes do subgrupo 3. Entre esses pacientes, a sobrevida livre de eventos aos cinco anos foi de 73,2% com a carboplatina vs. 53,7% sem a carboplatina (P = 0,047).

Da mesma forma, no grupo geral não havia sido identificada significativa da sobrevida global no quinto ano do estudo com o acréscimo da carboplatina (77,6% vs. 68,8% sem carboplatina). No entanto, no quinto ano foi verificado que a sobrevida global variara amplamente entre os diferentes subtipos e, novamente, constatada melhora significativa da sobrevida global entre os pacientes do subgrupo 3 (82% com carboplatina vs. 63,7% sem carboplatina).

Os efeitos benéficos do acréscimo da carboplatina nos dois desfechos foram observados exclusivamente nos pacientes do grupo 3, ressaltaram os autores.

"O grupo WNT responde muito bem a menos tratamento, portanto, se tratarmos todas as crianças da mesma forma, provavelmente estaremos tratando demais as crianças do grupo WNT e de menos as crianças do grupo 3", observou Dr. James. "A análise genética é essencial", acrescentou o pesquisador.

Em um estudo anterior, Dr. James e colaboradores descobriram que 70% das crianças com tumor neuroectodérmico primitivo do sistema nervoso central (SNC) e neuroblastoma tinham sido diagnosticadas equivocadamente, mesmo em centros de excelência em oncologia infantojuvenil, porque os médicos se baseavam no diagnóstico microscópico.

"Com o diagnóstico molecular, pudemos aprender que muitas dessas crianças tinham doenças completamente diferentes, que exigem tratamentos diferentes e complexos, de modo que o diagnóstico pela classificação molecular é absolutamente essencial", reforçou o especialista.

"Vislumbres de esperança"

Este estudo traz para os médicos um "vislumbre esperança" de que as crianças com meduloblastoma de alto risco do grupo 3 terão melhor sobrevida, escreveram no editorial que acompanha o estudo a Dra. Allison Martin, médica do Albert Einstein College of Medicine, e a Dra. Sadhana Jackson, médica do National Institutes of Health, ambos nos EUA.

Os editorialistas esperam que "o paradigma terapêutico para todos os pacientes com doença de alto risco melhore por meio da incorporação de análises moleculares detalhadas".

No entanto, indicam que a metilação do DNA e outros métodos avançados de provas diagnosticas utilizados para diferenciar os subgrupos 3 e 4 deste estudo não estão amplamente disponíveis, mesmo na maioria das instituições que fazem parte do Childrens Oncology Group. (Dr. James contrapõe que, mesmo que estas sofisticadas provas diagnósticas não estejam disponíveis em todos os centros de oncologia infantojuvenil, as provas serão feitas se os médicos enviarem os tecidos para os poucos centros equipados para sua realização.)

As editorialistas também observam que a intensificação do tratamento com carboplatina está associada a aumento do risco de eventos adversos – "destacando a importância de identificar corretamente os pacientes que poderiam se beneficiar dessa intervenção e evitar efeitos tóxicos desnecessários".

O estudo foi financiado peloNational Cancer Institute. O Dr. James Olson informou não ter conflitos de interesse financeiros. A Dra. Allison Martin informou que já deteve ações da Celgene, posteriormente vendidas.

JAMA Oncol. Publicado on-line em 22 de julho de 2021. AbstractEditorial

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