ASCO21: Um marco no tratamento do câncer de próstata: radiofármaco aumenta a sobrevida

Liam Davenport

8 de junho de 2021

Foi demonstrado que um novo radiofármaco aumenta a sobrevida quando associado ao tratamento padrão para pacientes com câncer de próstata metastático resistente a castração (mCRPC, sigla do inglês metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer), cuja doença progrediu após a quimioterapia + o uso de inibidores de andrógenos.

O medicamento, PSMA-617 marcado com lutécio (177Lu PSMA-617), que está sendo desenvolvido pela Endocyte/Novartis, deposita altas doses de radiação beta nas células cancerosas na próstata.

Isso é possível porque o agente liga-se ao antígeno específico da membrana prostática (PSMA, sigla do inglês Prostate Specific Membrane Antigen), que é abundante na superfície do câncer de próstata ao longo de todo o curso da doença e em todos os sítios ocupados pelo câncer. A presença de PSMA no tecido saudável é limitada.

Os novos resultados são provenientes do estudo de fase 3 VISION, que foi aberto, e estima-se que sejam utilizados em pedidos de aprovação de uso do novo fármaco para esta indicação junto à Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos.

"Esses achados justificam a adoção do 177Lu PSMA-617 como uma nova opção de tratamento nesta população de pacientes", disse o primeiro pesquisador, Dr. Michael J. Morris, oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nos EUA.

"Há estudos em andamento avaliando o uso desse medicamento em pacientes com câncer de próstata inicial", disse ele.

Os novos resultados foram apresentados em 06 de junho na sessão plenária da reunião anual de 2021 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), mas alguns detalhes foram divulgados em uma coletiva de imprensa antes do encontro.

Resultados anteriores de ensaio clínico de fase 2

Resultados anteriores a respeito do novo radiofármaco provenientes de um ensaio clínico de fase 2 chamado TheraP foram publicados em fevereiro de 2021 no periódico The Lancet. Esses resultados mostraram que o 177Lu PSMA-617 foi mais ativo do que o cabazitaxel contra o câncer de próstata metastático resistente à castração, e causou menos eventos adversos de grau 3 a 4.

Conforme relatado pelo Medscape à época, 66% dos homens que receberam 177Lu PSMA-617 reduziram os níveis de antígeno específico da próstata (PSA50) pela metade (50%) em relação ao início do estudo, enquanto os que foram tratados com cabazitaxel obtiveram uma redução de 37%.

Além disso, após seis meses de estudo, a mediana de sobrevida livre de progressão da doença foi reduzida com o 177Lu PSMA-617 em significativos 37% (P = 0,0028) em comparação com o cabazitaxel.

Os novos resultados do estudo de fase 3 mostram que adicionar 177Lu PSMA-617 ao tratamento padrão para pacientes que previamente tratados com inibidores da via do receptor de andrógeno + quimioterapia aumenta significativamente a sobrevida livre de progressão radiográfica (rSLP) em 60% e a sobrevida global em 38%.

No entanto, há uma marcante diferença entre a fase 3 do estudo VISION e a fase 2 do estudo TheraP, segundo um especialista convidado a comentar. No estudo de fase 3, a base de comparação é o tratamento padrão, que aqui exclui quimioterapia, imunoterapia, rádio-223 e medicamentos em fase de pesquisa. Isso significa que o 177Lu PSMA-617 foi comparado a "nada", visto que o tratamento padrão era "em essência" um placebo, observou o Dr. Thomas Hope, médico e professor-associado de radiologia da University of California, San Francisco, nos EUA.

“Portanto, não é tão surpreendente que supere o controle”, disse o Dr. Thomas ao Medscape.

O Dr. Thomas espera que os resultados do estudo de fase 3 "levem à aprovação do medicamento, visto que isso é o que mais importa aqui", mas ele comentou que os achados do estudo de fase 2 foram "mais relevantes e úteis, porque ninguém está discutindo sobre administrar 177Lu PSMA-617 ou não administrar nada”.

"Esse não é o dilema clínico", destacou.

O Dr. Thomas, que não participou de nenhum dos estudos, também pontuou que gostaria de ver dados sobre o número de pacientes que saíram do braço de tratamento padrão para o braço de tratamento ativo, bem como a taxa de resposta do PSA50.

No entanto, ele acolheu os novos resultados, ao dizer que a melhora na sobrevida livre de progressão radiográfica foi "maravilhosa" e indicou que os estudos anteriores "não eram suficientemente grandes" para ter resultados de sobrevida global, "portanto, estes são dados mais sólidos".

Em relação à eventual aprovação pela FDA, o Dr. Thomas disse que o papel do 177Lu PSMA-617 no tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração dependerá inteiramente do texto do rótulo.

Se, como neste estudo, a aprovação for para pacientes cujo câncer progrediu após a quimioterapia + uso de inibidores da via do receptor de andrógeno, "seria um rótulo bastante restrito" e para "estágios muito avançados".

Também convidado a comentar, o Dr. Jeremie Calais, médico e professor-assistente de teranóstica translacional na University of California, Los Angeles, nos EUA, apontou que "não há critérios robustos estabelecidos para avaliar a elegibilidade" de pacientes para o uso do 177Lu PSMA-617 "com base em uma tomografia por emissão de pósitrons (PET, sigla do inglês Positron Emission Tomography) com antígeno específico da membrana prostática".

Ele disse ao Medscape que a PET revela "onde há expressão de antígeno específico da membrana prostática no corpo inteiro", e os pacientes que respondem bem são aqueles que apresentam alta expressão de antígeno específico da membrana prostática em todas as lesões de câncer de próstata.

“O que realmente encaminha o prognóstico”, continuou o Dr. Jeremie, é a ausência ou a baixa expressão de antígeno específico da membrana prostática nas lesões.

O que isso significa na prática, disse o médico, que "devemos usar a PSMA-PET para excluir os pacientes com ausência ou baixa expressão de antígeno específico da membrana prostática nas lesões em vez de incluir aqueles que apresentam expressão suficiente".

Portanto, a PET com PSMA deve ser uma ferramenta para "excluir, em vez de incluir" pacientes neste tratamento, acrescentou.

Isso dito, ele acredita que, ao alinhar a PSMA-PET a um tratamento direcionado eficaz, o estudo se torna um "importante marco para todo o campo da teranóstica, e abre portas para muitos outros estudos relacionados ao antígeno específico da membrana prostática", também em outras áreas.

O Dr. Michael explicou que, para serem elegíveis para a fase 3 do ensaio VISION, os pacientes deveriam apresentar câncer de próstata metastático resistente à castração positivo para antígeno específico da membrana prostática em PET e ter história de tratamento com pelo menos um inibidor da via do receptor de andrógeno + um ou dois esquemas quimioterápicos.

A equipe randomizou os pacientes (proporção de 2:1) para receber (1) tratamento padrão permitido pelo protocolo + 177Lu PSMA-617 a cada seis semanas por quatro ciclos, podendo aumentar para seis ciclos; ou (2) tratamento padrão isolado.

Pacientes cujos quadros responderam com doença residual puderam receber dois ciclos extras de tratamento ativo, acrescentou.

Entre junho de 2018 e outubro de 2019, 831 dos 1.179 pacientes rastreados foram aleatoriamente designados; 551 receberam tratamento padrão + 177Lu PSMA-617 e 280 receberam tratamento padrão isolado.

O principal desfecho primário foi alcançado: o uso de 177Lu PSMA-617 + tratamento padrão foi associado a uma sobrevida livre de progressão radiográfica mediana de 8,7 meses versus 3,4 meses associados ao tratamento padrão isolado (razão de risco ou hazard ratio, HR, 0,40; P unilateral < 0,001).

O desfecho primário alternativo também foi alcançado: o tratamento ativo foi associado a uma sobrevida global mediana de 15,3 meses vs. 11,3 meses associados ao tratamento padrão isolado (HR de 0,62; P unilateral < 0,001).

Todos os principais desfechos secundários foram estatisticamente significativos entre os braços de tratamento em favor do 177Lu PSMA-617 + tratamento padrão.

Isso incluiu a taxa de resposta global, em 29,8% vs. 1,7% com o tratamento padrão isolado; taxa de controle da doença, em 89,0% vs. 66,7%; e tempo até o primeiro evento esquelético sintomático, em uma mediana de 11,5 vs. 6,8 meses (HR de 0,50).

No total, 177Lu PSMA-617 foi associado a uma taxa mais alta de eventos adversos de alto grau emergentes do tratamento, de 52,7% vs. 38,0% com o tratamento padrão isolado.

Importantes diferenças quanto aos eventos adversos de grau 3 a 5 entre o braço de tratamento ativo e o braço de tratamento padrão isolado incluíram supressão da medula óssea (23,4% vs. 6,8%); fadiga (7,0% vs. 2,4%); efeitos renais (3,4% vs. 2,9%); e náuseas e vômitos (1,5% vs. 0,5%).

O Dr. Michael disse que a supressão da medula óssea de grau 3 a 5 de maior "relevância clínica" foi "anemia grave, em 13% dos pacientes, e plaquetopenia, em 8%".

Consequentemente, ele disse que o 177Lu PSMA-617 foi "seguro e bem tolerado, sem novos alertas de segurança".

Discutindo a taxa relativamente alta de supressão da medula óssea, o Dr. Michael explicou na entrevista coletiva que não era uma "característica significativa" para este tipo de tratamento. Poucos pacientes apresentaram neutropenia, em torno de 3,5%; de 7,0% a 8,0% necessitaram de transfusão de plaquetas e cerca de 13% apresentaram anemia grave.

Ele destacou que existem "estratégias para mitigar todas essas" toxicidades, inclusive atrasar o próximo ciclo de tratamento.

No entanto, o Dr. Thomas comentou que "o problema com a toxicidade à medula óssea é que você fecha a porta para outras terapias".

Em outras palavras, "o que impede esses pacientes de receberem tratamento é que a medula óssea não pode mais receber medicamentos", portanto, uma toxicidade de grau 3 a 4 "pode não apresentar nenhum outro efeito no paciente, além do fato de ele não poder mais receber a quimio o que, portanto, significa que ele vai morrer".

O Dr. Thomas observou: "Sim, é verdade que isso não afeta o paciente naquele momento, mas tem um grande impacto na capacidade de conseguir outro tratamento, então não é simplesmente trivial".

O estudo foi financiado pela Endocyte, Inc, uma empresa da Novartis. O Dr. Michael informou relações com as seguintes empresas: Advanced Accelerator Applications, Athenex, Bayer, Curium Pharma, Endocyte, Fujifilm, Johnson & Johnson, ORIC Pharmaceuticals, Corcept Therapeutics (inst), Janssen (inst), Progenics (inst), Roche/Genentech (inst) e Sanofi (inst). Os Drs. Jeremie e Thomas informaram não ter conflitos de interesses.

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021: Abstract LBA4. Apresentado em 06 de junho de 2021.

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