Imunoterapia: provável novo padrão para tratar o câncer esofágico avançado

Roxanne Nelson

Notificação

8 de junho de 2021

O nivolumabe (Opdivo) junto com quimioterapia e o nivolumabe junto com ipilimumabe (Yervoy) foram melhores do que a quimioterapia convencional na melhora da sobrevida global em pacientes com carcinoma de esôfago de células escamosas avançado, revelam novos resultados de um ensaio clínico de fase 3.

O benefício foi particularmente acentuado para o subgrupo de pacientes com resultados positivos para o ligante 1 da morte celular programada ou PD-L1 – do inglês Programmed Death-1 Ligand (N = 473).

Dentre todos os pacientes (N = 970), a sobrevida global foi estatisticamente melhor para os que receberam nivolumabe junto com quimioterapia (13,2 meses) e nivolumabe junto com ipilimumabe (12,8 meses), quando comparados aos que receberam quimioterapia isolada (10,7 meses).

"O nivolumabe é o primeiro inibidor a demonstrar superioridade na sobrevida global em combinação com quimioterapia ou o ipilimumabe em comparação à quimioterapia isolada para pacientes com carcinoma de esôfago de células escamosas sem história de tratamento", disse o primeiro autor, o Dr. Ian Chau, oncologista clínico especialista do Royal Marsden Hospital, no Reino Unido, observando que não houve novos sinais de alerta de segurança para nenhum destes medicamentos.

"O nivolumabe junto com a quimioterapia e o nivolumabe junto com o ipilimumabe representam um potencial novo modelo de tratamento de primeira linha para os pacientes com carcinoma de esôfago de células escamosas avançado", disse o Dr. Ian.

O primeiro autor apresentou os resultados do estudo na reunião anual de 2021 da American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Antes deste ensaio clínico sobre o uso como tratamento de primeira linha, o nivolumabe demonstrou eficácia para pacientes com história de tratamento do carcinoma esofágico de células escamosas avançado, disseram Dr. Ian e colaboradores. No ensaio clínico ATTRACTION-3, o inibidor do ponto de controle foi associado a melhora significativa da sobrevida global, bem como a um perfil de segurança favorável, quando comparado à quimioterapia.

Por causa desses resultados, em junho de 2020 a US Food and Drug Administration aprovou o nivolumabe para os pacientes com carcinoma de células escamosas do esôfago avançado com história de tratamento.

Sobrevida melhorou com imunoterapia, especialmente naqueles com expressão de PD-L1 ≥1%

O ensaio clínico CheckMate-648, estudo randomizado de fase 3, foi feito com pacientes apresentando carcinoma de esôfago de células escamosas avançado no intuito de determinar se a imunoterapia dupla ou isolada acrescentada à quimioterapia melhora a sobrevida global quando comparada à quimioterapia convencional.

A coorte contou com 970 pacientes apresentando carcinoma esofágico de células escamosas sem história de tratamento, irressecável, recorrente ou metastático. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber 240 mg de nivolumabe junto com a quimioterapia (feita com fluorouracila e cisplatina); ou 3 mg/kg de nivolumabe junto com 1 mg/kg de ipilimumabe; ou apenas quimioterapia.

Os desfechos primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença avaliados por revisão central independente, com cegamento, em pacientes com expressão de PD-L1 ≥1%. Os desfechos secundários foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão da doença em todos os pacientes.

Com um mínimo de um ano e um mês (13 meses) de acompanhamento, os pacientes dos grupos da imunoterapia tiveram melhora estatisticamente significativa da sobrevida global, no grupo com expressão de PD-L1 ≥ 1%, e em todos os pacientes dos dois braços contendo nivolumabe.

A sobrevida global entre os pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% foi: nivolumabe junto com quimioterapia = 15,4 meses (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,54; P < 0,0001), nivolumabe junto com ipilimumabe = 13,7 meses (HR = 0,64; P = 0,001), em comparação à quimioterapia isolada = 9,1 meses.

Houve também benefício estatisticamente significativo em termos da sobrevida livre de progressão da doença observado entre os pacientes do grupo do nivolumabe junto com a quimioterapia em comparação à quimioterapia isolada (HR = 0,65; P = 0,0023) entre os pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1%. No entanto, a sobrevida livre de progressão da doença no grupo do nivolumabe com ipilimumabe em comparação à quimioterapia não alcançou o limiar predeterminado de significância estatística. (HR = 1,02).

"Entre os participantes com resposta completa, a proporção foi três vezes maior no braço do nivolumabe junto à quimioterapia em comparação ao braço da quimioterapia", disse o Dr. Ian.

Não foram observados novos sinais de alerta de segurança e os efeitos adversos graves de grau ≥ 3 foram comparáveis entre os três grupos. Contudo, os pacientes do grupo do nivolumabe com quimioterapia tiveram maior probabilidade de interromper o tratamento em comparação aos outros dois grupos.

"As melhoras clinicamente significativas da sobrevida com estes dois esquemas terapêuticos destacam o impacto da imunoterapia no tratamento do câncer e devem trazer novas opções de tratamento para um grupo de pacientes cujo diagnóstico costuma ser feito quando a doença já se espalhou", disse o Dr. Ian.

Novo modelo de tratamento?

Comentando o estudo, o médico Dr. Samuel J. Klempner, oncologista clínico gastrointestinal no Massachusetts General Hospital Cancer Center, em Massachusetts (EUA) observou que a "perspectiva de um esquema sem quimioterapia tratar o carcinoma de esôfago de células escamosas avançado com a bem estudada associação de ipilimumabe e nivolumabe representaria um acréscimo bem-vindo ao nosso arsenal terapêutico. O ensaio clínico CheckMate-648 oferece o primeiro embasamento de fase 3 para o uso desta associação no tratamento de pacientes com carcinoma esofágico de células escamosas e aguardamos a futura avaliação regulatória".

Estes achados validam ainda mais a superioridade da quimioterapia associada aos anti-PD-1 em comparação à quimioterapia isolada no carcinoma espinocelular esofágico, explicou o comentarista.

"Os desfechos da combinação de ipilimumabe e nivolumabe sem quimioterapia no CM-648 sugerem que em breve poderemos ter outra opção para muitos dos nossos pacientes com carcinoma de esôfago de células escamosas.

"Os resultados do CheckMate-648 trazem evidências manifestas que a quimioterapia associada aos anti-PD-1 representa o novo modelo de tratamento de primeira linha para os nossos pacientes com carcinoma de esôfago de células escamosas avançado" acrescentou Dr. Samuel.

Outro especialista também valorizou os resultados. O Dr. Joseph Chao, médico e preceptor associado do Departamento de Oncologia e Pesquisa Terapêuticado City of Hope, em Duarte (EUA), concordou que esses dados mostram que o nivolumabe junto com a quimioterapia representa um novo modelo de atendimento – mas para o carcinoma de esôfago de células escamosas avançado em pacientes expressão de PD-L1 ≥ 1%.

"Para essa combinação de tratamento e a subpopulação do estudo, os desfechos primários de sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença foram claramente melhores em comparação à quimioterapia", disse Dr. Joseph.

Embora os dados de todos os pacientes do estudo tenham sido encorajadores, os resultados dos pacientes com expressão de PD-L1 < 1% provavelmente precisarão ser analisados para determinar melhor os riscos e benefícios do acréscimo do nivolumabe à quimioterapia para este subgrupo de pacientes, comentou.

"O nivolumabe e o ipilimumabe também demonstraram melhora significativa da sobrevida global nesse subgrupo, mas a sobrevida livre de progressão da doença não alcançou o limiar de significância estatística predefinido pelo estudo", disse o Dr. Joseph.

"O nivolumabe junto com o ipilimumabe ainda podem vir a ser uma opção terapêutica para os pacientes com contraindicações à quimioterapia, mas que ainda estão aptos a receber uma combinação de dois imunoterápicos".

Portanto, valerá a pena fazer uma análise mais aprofundada para elucidar a atividade clínica da imunoterapia dupla em comparação à quimioterapia na sobrevida livre de progressão da doença com expressão de PD-L1 < 1%, disse o comentarista.

"Por fim, avaliar a expressão da sobrevida livre da progressão da doença por meio da contagem de células tumorais e da contagem das células imunitárias tem se revelado mais fidedigno como biomarcador preditivo do benefício da imunoterapia em outros grandes estudos sobre o carcinoma de esôfago de células escamosas avançado", disse o Dr. Joseph.

"Assim, a análise dos resultados do tratamento para de braço da população do estudo CheckMate-648 por esta metodologia pode aprofundar o conhecimento de onde deve ser aplicado um novo modelo de atendimento para o tratamento de primeira linha do carcinoma esofágico de células escamosas avançado."

Este estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb.

O Dr. Ian Chau informou receber honorários da empresa Lilly; prestar consultoria ou assessoria para as empesas AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Incyte, Lilly, Merck Serono, oncologia MSD, OncXerna Therapeutics, Pierre Fabree Roche/Genentech; Recebendo financiamento de pesquisa de Janssen-Cilag (Inst), Lilly (Inst); receber financiamento de despesas de viagem e/ou acomodação das empresas Bristol-Myers Squibb, Lilly, Merck Serono e MSD.

O Dr. Samuel J. Klempner informou prestar assessoria ou consultoria para as empresas Merck, Bristol-Myers Squibb, Astellas, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly e Natera; e ter ações da Turning Point Therapeutics.

American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting: Abstract 4001. Apresentado em 03 de junho de 2021.

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