Resultados "encorajadores": Olaparibe traz benefício também no câncer de mama inicial BRCA+

Sharon Worcester

Notificação

8 de junho de 2021

Novos dados clínicos mostram que o inibidor da poli-ADP ribose polimerase olaparibe (Lynparza, AstraZeneca/Merck) também tem seu lugar no tratamento do câncer de mama em fase inicial com mutações BRCA, além do seu papel já comprovado para o tratamento da doença metastática.

Trata-se de um resultado notável, dado que pelo menos 5% de todos os tipos de câncer de mama estão associados a mutações BRCA1 ou BRCA2, comentou o primeiro autor do trabalho, o Dr. Andrew Tutt, Ph.D., médico e chefe da Divisão de Pesquisa em Câncer de Mama do Institute of Cancer Research and Guy's Hospital, do King's College London, no Reino Unido.

Estes novos resultados vêm do ensaio clínico de fase 3 OlympiA, com quase 2.000 mulheres, mostrando que um ano de tratamento adjuvante com olaparibe melhorou a sobrevida livre de doença invasiva e à distância quando usado após a quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante nas pacientes com câncer de mama inicial com mutações germinativas BRCA de alto risco (gBRCAm, do inglês germline BRCA-mutated) negativo para HER2.

O estudo foi destacado em uma coletiva de imprensa antes da reunião anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021, na qual os dados foram apresentados durante a sessão plenária. O estudo também foi publicado simultaneamente no periódico The New England Journal of Medicine.

Os "achados instigantes" destacam a importância dos exames genéticos para as pacientes com esta indicação, com o objetivo de identificar as que possam se beneficiar desse tratamento, e poderiam abrir a porta a novos ensaios clínicos com inibidores da polimerase poli-ADP ribose como  adjuvante no tratamento de outros tipos de câncer contendo as mutações BRCA1 e BRCA2, comentou a presidente da ASCO, a médica Dra. Lori J. Pierce, na coletiva de imprensa.

"Me parece que as implicações são: em primeiro lugar, trata-se de doença em estágio inicial, e em segundo lugar, é um lembrete de que quando você atende uma paciente no consultório e faz a anamnese, deve perguntar sobre a história familiar", disse Dra. Lori ao Medscape.

"Você tenta descobrir qual dessas pacientes poderia ter uma mutação para podermos solicitar os exames genéticos, e caso tenham alguma mutação, este será um tratamento ao seu alcance, do qual provavelmente irão se beneficiar".

Melhora da sobrevida livre de doença invasiva e da sobrevida livre de doença à distância

O ensaio clínico duplo-cego OlympiA recrutou 1.836 pacientes com câncer de mama em estágio II a III com gBRCAm e negativo para HER2, inclusive doença triplo-negativa ou positiva para receptores hormonais com alto risco de recidiva, após a conclusão do tratamento local primário e da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante. As pacientes foram randomizadas 1:1 para tomar durante um ano 300 mg de 12/12 h de olaparibe oral contínuo ou placebo.

"Em comparação com o grupo do placebo, as pacientes que receberam olaparibe tiveram uma redução de 42% do risco dos seguintes eventos: recidiva local do câncer de mama, metástase do câncer de mama, novos tumores ou morte por todas as causas", disse o Dr. Andrew, descrevendo os fatores que constituem o desfecho primário preliminar do estudo de sobrevida livre de progressão de doença invasiva.

A relação do risco de sobrevida livre de doença invasiva com o olaparibe em comparação ao placebo durante a mediana de acompanhamento de 2,5 anos foi de 0,58, levando o comitê independente de monitoramento de dados a recomendar o fim do cegamento no momento da análise interina.

Em três anos, 85,9% das pacientes do grupo do olaparibe e 77,1% no grupo do placebo estavam vivas e sem doença invasiva, uma diferença de 8,8%, disse o Dr. Andrew.

Para o desfecho secundário da sobrevida livre de doença à distância, definido como ausência de metástase do câncer de mama, de novo tumor e morte por qualquer causa, foi observada uma redução de 43%, muito significativa estatisticamente, entre o olaparibe e o placebo (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,57). As curvas de sobrevida se separaram cedo e permaneceram separadas, com a sobrevida livre de doença à distância de três anos de 87,5% e 80,4%, diferença de 7,1% entre o grupo do tratamento e o do placebo, afirmou o médico.

"O desfecho secundário da sobrevida global é inevitavelmente imaturo", acrescentou Dr. Andrew, observando que mesmo assim menos mortes foram notificadas com o olaparibe em três anos (sobrevida global em três anos de 92,0% vs. 88,3%; HR = 0,68), embora a diferença não tenha alcançado significância estatística.

Os eventos adversos observados no ensaio clínico foram limitados e administráveis, e foram compatíveis com os efeitos conhecidos e com a bula do produto, disse o médico.

Os eventos adversos de grau 3 que ocorreram em mais de 10% dos pacientes recebendo olaparibe foram anemia (8,7%), neutropenia (4,8%), leucopenia (3,0%) e fadiga (1,8%). Os eventos adversos graves e os eventos adversos de interesse especial, como síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda, novo câncer primário e pneumonite, não aumentaram no grupo do olaparibe; ocorreram em 8,7% vs. 8,4% e 2,6% vs. 4,6% dos pacientes nos grupos do tratamento e do placebo, respectivamente.

Implicações futuras

Os achados têm implicações importantes para o futuro do tratamento do câncer de mama, disse Dr. Andrew.

O olaparibe já foi aprovado para utilização nos casos de metástase do câncer de mama gBRCAm negativo para HER2 em 2018 de acordo com os dados provenientes do ensaio clínico de aprovação OlympiAD, liderado pelo Dr. Mark E. Robson.

Nos casos do câncer de mama inicial de alto risco, todavia, a recorrência pode ser alta mesmo após a quimioterapia e não há novos tratamentos adjuvantes, comentou o Dr. Andrew.

Os últimos achados do OlympiA parecem representar "um avanço importante para o subconjunto de pacientes que herdaram mutações BRCA1 e BRCA2", disse o Dr. Mark em entrevista.

"As diferenças absolutas de sobrevida livre de doença invasiva são impressionantes – mesmo com um acompanhamento relativamente curto, e mesmo que a sobrevida global ainda não seja estatisticamente significativa, certamente seria promissor que com a continuidade do acompanhamento surgisse alguma diferença", disse o Dr. Mark.

Houve alguma sugestão, até mesmo no estudo OlympiAD, de que quanto mais cedo as pacientes com doença metastática fossem tratadas com inibição da polimerase poli-ADP ribose, mais benefício teriam, então não é nenhuma surpresa que a pesquisa tenha se voltado para os casos no estágio inicial da doença, observou o médico.

As futuras direções podem conter uma análise de diferentes combinações de medicamentos, como o fizeram com algum sucesso os pesquisadores do ensaio clínico BROCADE3 com o inibidor da polimerase poli-ADP, veliparibe, junto com carboplatina e paclitaxel para o câncer de mama com gBRCAmut, negativo para HER2, especialmente se as questões do agravamento da mielossupressão forem atenuadas com a associação do inibidor da polimerase poli-ADP ribose à quimioterapia com os inibidores da polimerase poli-ADP ribose mais novos, disse o Dr. Mark.

"Mas por agora, usar o olaparibe após o término da quimioterapia convencional é a abordagem que faz mais sentido", acrescentou o médico.

O Dr. Mark também notou que alguns estudos menores mostram "respostas completas patológicas bastante drásticas" com o tratamento pré-operatório com inibidor da polimerase poli-ADP. O especialista disse que "a ideia de administrar o tratamento mesmo antes da cirurgia, talvez como uma abordagem de diminuição gradual, é algo que valeria a pena estudar futuramente".

Por enquanto, será importante manter-se atento a uma eventual piora da incidência de novos tipos de câncer ao longo do tempo entre as participantes do ensaio clínico OlympiA, especialmente a leucemia.

"Isso não foi visto nem no estudo OlympiAD nem no EMBRACA – outro ensaio clínico de fase 3 avaliando a inibição da polimerase da ribose poli-ADP no câncer de mama avançado com gBRCAmut e negativo para HER2-negativo – nos casos de metástases, mas evidentemente a população com câncer de mama inicial estará em risco durante um período mais prolongado e precisaremos ver quais são os dados"  disse o Dr. Mark.

"Até agora, os resultados são muito encorajadores, e isso pode levar a um novo paradigma no qual passaremos basicamente a fazer exame genético em todas as mulheres com câncer de mama no momento do diagnóstico para descobrir se este é ou não um tratamento adjuvante adequado para elas".

O ensaio clínico Olympia foi financiado pelo National Cancer Institute e pela empresa AstraZeneca. Dr. Andrew Tutt informou ter várias relações com a indústria farmacêutica, citando as empresas Inbiomotion, Medscape, Prime Oncology, Artios, AstraZeneca, Merck Serono, Pfizer, Merck KGaA, Roche/Genentech, Breast Cancer Now Charity e Cancer Research UK. O Dr. Mark E. Robson informou ser pesquisador em ensaios clínicos com inibidores da polimerase poli-ADP ribose e receber subsídios de pesquisa (para a sua instituição) das empresas AstraZeneca, Merck e Pfizer.

ASCO Annual Meeting 2021. ASCO Abstract LBA1. Apresentado em 03 de junho de 2021.

Sharon Worcester é jornalista da equipe da MDedge News, parte da Medscape Professional Network.

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