Novo imunoterápico para o melanoma avançado

Liam Davenport

Notificação

2 de junho de 2021

O acréscimo do novo inibidor do ponto de controle imunitário relatlimabe ao já comprovado nivolumabe no ensaio clínico de fase 3 RELATIVITY-047 aumentou significativamente a sobrevida livre de progressão da doença dos pacientes com melanoma avançado sem história de tratamento, em comparação à monoterapia com nivolumabe.

Ambos os fármacos são da Bristol-Myers Squibb, que financiou o estudo.

"Nossos achados demonstram que o relatlimabe junto com nivolumabe é uma possível opção terapêutica para esses pacientes", disse o pesquisador-chefe Dr. Evan J. Lipson, médico do Sidney Kimmel Compretty Cancer Center na Johns Hopkins University School of Medicine nos Estados Unidos.

O relatlimabe tem um mecanismo de ação diferente dos inibidores do ponto de controle imunitário disponíveis atualmente, como nivolumabe e afins, que atuam como inibidores da proteína 1 da morte celular programada (PD-1, sigla do inglês Programmed Cell Death Protein–1) ou do ligante 1 da morte celular programada (PD-L1, sigla do inglês Programmed Cell Death–Ligand-1). Por outro lado, o relatlimabe age como um anticorpo que visa o gene 3 da ativação linfocitária (LAG-3), que inibe as células T ajudando assim as células cancerosas a escaparem do ataque imunitário.

"Este é o primeiro estudo da fase 3 a validar a inibição do ponto de controle imunitário LAG-3 como estratégia terapêutica para pacientes com câncer, e estabelece a via LAG-3 como a terceira via do ponto de controle imunitário na história, após o CLTA-4 e a PD-1, cujo bloqueio parece trazer benefícios clínicos", comentou Dr. Evan.

O Dr. Evan fez uma palestra em uma coletiva de imprensa realizada antes da reunião anual de da American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2021, onde este estudo será apresentado (Abstract 9503).

Comentando pela ASCO, a Dra. Julie R. Gralow, médica, diretora clínica e vice-presidente executiva, concordou que "estes resultados validam o ponto de controle do LAG-3 como alvo terapêutico (...) e também corroboram o tratamento combinado com imunoterápicos que agem em outras partes do sistema imunitário".

Quando o Dr. Evan foi perguntado se recomendaria a combinação do relatlimabe com o nivolumabe como tratamento de primeira linha para estes pacientes, disse que "para muitos pacientes" a escolha do tratamento de primeira linha é feita "caso a caso".

"Temos sorte no melanoma de termos uma lista cada vez maior de opções aparentemente eficazes, e acredito que vamos encontrar em algum momento essa associação acrescentada à lista", disse o especialista. O Dr. Evan acrescentou que, "se essa será a escolha de primeira linha para algum paciente, vai depender realmente de muitos fatores".

No entanto, a Dra. Julie fez uma nota de cautela. "A combinação foi claramente mais tóxica, de modo que acredito que haverá muita discussão" sobre quando usar e para quais pacientes, comentou.

Na ausência de comparações, "não estou certa de termos alguma resposta" sobre qual tratamento escolher, acrescentou. Com o número cada vez maior de opções disponíveis para tratar o melanoma, a escolha do tratamento individual está "ficando mais complexa", disse a médica.

Detalhes do estudo

O estudo global RELATIVITY-047 foi feito com 714 pacientes com melanoma irressecável ou metastático, sem história de tratamento. Os participantes foram designados aleatoriamente para receber relatlimabe + nivolumabe ou monoterapia com nivolumabe.

O Dr. Evan explicou que os tratamentos foram administrados por associação em dose fixa, o que significa que a apresentação do relatlimabe e do nivolumabe foi feita no "mesmo frasco e administrada em uma única infusão intravenosa, a fim de reduzir os tempos de preparo e infusão e minimizar o risco de erros de administração".

A sobrevida livre de progressão da doença, determinada por revisão central independente com cegamento, foi significativamente maior pelo tratamento combinado do que pela monoterapia com nivolumabe, com mediana de 10,12 meses vs. 4,63 meses (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,75; P = 0,0055).

Aos 12 meses, a sobrevida livre de progressão entre os pacientes que receberam o relatlimabe + nivolumabe foi de 47,7% comparada a 36,0% entre os que receberam monoterapia com o nivolumabe.

"Essa melhora significativa quer dizer que o estudo alcançou seu desfecho primário", disse Dr. Evan, acrescentando que o benefício da sobrevida livre de progressão da doença "apareceu relativamente cedo no curso do tratamento". As curvas se separaram na 12ª semana, e o benefício foi "sustentado" durante o acompanhamento.

O especialista acrescentou que o desempenho da monoterapia com nivolumabe ficou "na faixa" do que foi visto em estudos anteriores, embora enfatizasse que a comparação cruzada entre ensaios clínicos seja difícil, dadas as diferenças entre os desenhos dos estudos.

O Dr. Evan indicou que "em geral, os eventos adversos relacionados com o tratamento" associados à terapia combinada foram "administráveis e refletiram o perfil de segurança que normalmente vemos com os inibidores do ponto de controle imunitário".

Os resultados mostraram que 40,3% dos pacientes que receberam o tratamento combinado tiveram algum evento adverso de grau 3 ou 4 em comparação a 33,4% dos pacientes que receberam monoterapia com nivolumabe. Os eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento que levaram à suspensão do tratamento ocorreram em 8,5% e 3,1% dos pacientes, respectivamente.

Ocorreram três óbitos relacionados com o tratamento no braço do relatlimabe e do nivolumabe. Dois desses óbitos ocorreram no grupo da monoterapia com nivolumabe.

Este estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb. Dr. Evan J. Lipson tem relações profissionais com as empresas Array BioPharma, Bristol-Myers Squibb, EMD Serono, Genentech, Macrogenics, Merck, Millennium, Novartis, Sanofi/Regeneron e Sysmex (inst). Dra. Julie R. Gralow tem relações profissionais com as empresas AstraZeneca, Genentech, Sandoz e Immunomedics.

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021: Abstract 9503. A ser apresentado em 6 de junho de 2021.

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