Progressão acelerada na imunoterapia: quando o prognóstico é muito pior

Sharon Worcester

Notificação

20 de maio de 2021

A imunoterapia com inibidores do ponto de controle inaugurou uma nova era no tratamento do câncer, com alguns pacientes mostrando respostas espetaculares e resultados significativamente melhores do que os observados com outros tratamentos em muitos tipos de câncer. Mas outros pacientes se saem mal, às vezes muito mal.

Parte dos pacientes que fazem imunoterapia apresenta progressão inesperada e rápida, com uma drástica aceleração da história natural da doença. Estes pacientes também têm menor sobrevida livre de progressão da doença e menor sobrevida global do que o esperado.

Isso foi descrito como progressão acelerada e denominado "doença de progressão acelerada".

Tem sido observada em vários tipos de câncer; a incidência varia de 4% a 29% nos pacientes dos estudos descritos até hoje.

Algumas discussões sobre se este é um fenômeno real ou se faz parte da história natural da doença têm sido travadas.

A doença de progressão acelerada é um “fenômeno instigante”, disseram os autores de um recente comentário intitulado “Hyperprogresssion and Immunotherapy: Fact, Fiction, or Alternative Fact?"

“Este fenômeno polarizou os oncologistas que discutem ainda se isso poderia simplesmente refletir a história natural da doença”, disse o autor de outro comentário.

Dr. Kartik Sehgal

Mas a maré está virando agora, no sentido da aceitação do conceito de progressão acelerada da doença, disse o médico Dr. Kartik Sehgal, oncologista no Dana-Farber Cancer Institute e na Harvard University, nos Estados Unidos.

"Com a publicação de vários relatos clínicos de diferentes tipos de câncer em todo o mundo, a progressão acelerada atualmente é aceita pela maioria dos oncologistas como um verdadeiro fenômeno, em vez de ser a evolução natural da doença", disse o Dr. Kartik.

O médico redigiu um comentário a convite do periódico JAMA Network Open sobre uma das mais recentes metanálises investigando a doença de progressão acelerada durante a imunoterapia. Um dos maiores problemas é que os estudos que notificaram o caso foram retrospectivos, sem grupos de controle e sem definição conceitual de "progressão acelerada". O Dr. Kartik destacou a necessidade de estudos prospectivos bem projetados para estudar a questão.

Dados existentes sobre a doença de progressão acelerada

A doença de progressão acelerada foi descrita como "um novo padrão de evolução" observado em pacientes tratados com inibidores do ponto de controle imunitário em um artigo publicado em 2017 no periódico Clinical Cancer Research. Os autores do artigo, o Dr. Stephane Champiat, Ph.D., médico do Institut Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, na França, e colaboradores citaram "ocorrências não estudadas" de doença de progressão acelerada entre pacientes participando de ensaios clínicos de fase 1 com substâncias direcionadas contra a proteína 1 de morte celular programada ou ligante 1 da morte celular programada (PD-1/PD-L1, do inglês Anti–Programmed Cell Death Protein–1/Programmed Cell Death–Ligand-1).

Nesse estudo, a doença de progressão acelerada foi definida pela velocidade do crescimento tumoral. A incidência foi de 9% entre 213 pacientes.

Os achados suscitaram preocupações sobre o tratamento de idosos com monoterapia anti-PD-1/PD-L1, segundo os autores, que indicaram a necessidade de serem feitos novos estudos.

Nesse mesmo ano, o médico Dr. Roberto Ferrara e seus colaboradores do Institut Gustave Roussy notificaram novos dados indicando incidência da doença de progressão acelerada de 16% entre 333 pacientes com carcinomas broncogênicos não microcíticos tratados com imunoterapia em oito centros de 2012 a 2017. Os achados, apresentados na World Conference on Lung Cancere noticiados na época pelo Medscape, também mostraram que a incidência de doença de progressão acelerada foi maior com imunoterapia do que com quimioterapia em monoterapia (5%).

A mediana da sobrevida global foi de apenas 3,4 meses entre os pacientes com doença de progressão acelerada, em comparação a 13 meses na população total do estudo – pior até do que a mediana de 5,4 meses de sobrevida global observada entre os pacientes com doença progressiva tratados com imunoterapia.

Na sequência desses achados, vários pesquisadores tentaram definir melhor a doença de progressão acelerada, sua incidência e os fatores dos pacientes associados à progressão acelerada da doença durante a imunoterapia.

Dr. Vivek Subbiah

No entanto, até agora existem poucos dados para demonstrar esses esforços, disse o Dr. Vivek Subbiah, médico do MD Anderson Cancer Center, nos EUA, em uma entrevista.

"Muitas perguntas ainda precisam ser respondidas", disse o Dr. Vivek, diretor médico do Clinical Center for Targeted Therapy in the Division of Cancer Medicine no MD Anderson. Ele foi o autor sênior do comentário "Fact, Fiction or Alternative Fact?".

Há trabalhos em andamento para esclarecer os mecanismos fisiopatológicos. Alguns grupos têm identificado a região FC dos anticorpos como participando deste processo. Outro grupo descreveu amplificações dos genes EGFR e MDM2/MDM4 nos pacientes com doença de progressão acelerada, observaram Dr. Vivek e colaboradores.

Outros "mecanismos patológicos propostos como contribuindo para o fenômeno foram a modulação do microambiente imunitário tumoral por meio de macrófagos e células T reguladoras, bem como a ativação das vias de sinalização oncogênica", observou o Dr. Kartik.

Os dois grupos de autores reforçam a urgência da necessidade de estudos prospectivos.

É imperativo confirmar a fisiopatologia, prever quais são os pacientes em risco e identificar direções terapêuticas para os pacientes que apresentam progressão acelerada da doença, disse Dr. Vivek.

O principal desafio é definir o que é doença de progressão acelerada, acrescentou.

As definições propostas foram o crescimento tumoral pelo menos duas vezes maior do que no grupo de controle, o aumento de 15% da carga tumoral em um período definido e a progressão da doença de 50% desde a primeira avaliação antes do tratamento, afirmou o médico.

A recente metanálise feita por Hyo Jung Park, Ph.D., e colaboradores, mencionada pelo Dr. Kartik em seu comentário como convidado, destaca os diferentes métodos usados para definir a doença de progressão acelerada.

Dependendo da definição utilizada, a incidência da doença de progressão acelerada em 24 estudos com mais de 3.100 pacientes variou de 5,9% a 43,1%.

"A doença de progressão acelerada pode ser superestimada ou subestimada pela avaliação atual", concluíram Hyo e colaboradores. O grupo destacou a importância de "estabelecer critérios uniformes e clinicamente relevantes baseados nas evidências disponíveis".

Passos para solucionar o mistério

"Penso que precisamos definir critérios de consenso para o conceito de doença de progressão acelerada. Precisamos de uma definição única", concordou o Dr. Vivek. "Também precisamos projetar estudos prospectivos para comprovar ou não a associação entre imunoterapia e doença de progressão acelerada."

Registros prospectivos com revisão independente de pacientes com suspeita de doença de progressão acelerada relacionada com a imunoterapia ajudariam a avaliar a real incidência e a fisiopatologia da doença nos pacientes tratados com imunoterapia, sugeriu o médico.

"Precisamos conhecer os sinais imunitários da doença de progressão acelerada. Isso pode nos dar uma ideia se o risco dos pacientes pode ser identificado prospectivamente", disse. "Também precisamos saber o que fazer caso estejam em risco."

O Dr. Kartik também apelou para o consenso sobre uma definição da doença de progressão acelerada, com a contribuição de um grupo multidisciplinar contendo "radiologistas, oncologistas clínicos e radiologistas oncológicos. Obter a experiência de diferentes especialidades ajudaria muito", disse o médico.

Hyo e colaboradores sugeriram vários requisitos essenciais para a definição ideal de doença de progressão acelerada, como a inclusão de múltiplas variáveis para avaliar a aceleração do crescimento tumoral, critérios "suficientemente quantitativos" para determinar o tempo de falha e a determinação de uma medida padronizada de aceleração do crescimento tumoral.

A definição de doença de progressão acelerada acordada pode ser aplicada aos pacientes em um registro prospectivo e aos dados existentes dos ensaios clínicos, disse Dr. Kartik.

"Por fim, o objetivo deste exercício é determinar como podemos ajudar mais os nossos pacientes, ter um biomarcador que possa pelo menos nos informar para estarmos cientes e sermos proativos na sua pesquisa (...) de modo que as intervenções possam ser feitas mais precocemente", disse em uma entrevista.

"Se soubermos qual pode ser o mecanismo fisiopatológico, poderemos projetar ensaios clínicos especificamente para estudar como superar essa doença de progressão acelerada", disse o médico.

O Dr. Kartik disse que acredita que a doença de progressão acelerada seja deflagrada de alguma forma pelo tratamento, como imunoterapia, quimioterapia e tratamento direcionado, mas talvez de maneiras diferentes para cada um.

O médico estima que a verdadeira incidência da doença de progressão acelerada relacionada com a imunoterapia estará na faixa de 9% a 10%.
"Este é um número importante de pacientes, por isso é crucial tentarmos compreender esse fenômeno, usando, novamente, critérios uniformes", disse.

A conduta terapêutica hoje

Até que isso seja mais conhecido, Dr. Kartik disse que considera os potenciais fatores de risco ao tratar pacientes com imunoterapia.

Por exemplo, a existência da amplificação dos genes MDM2 ou MDM4 no perfil genômico pode determinar a conduta terapêutica quando se trata do uso de imunoterapia ou imunoterapia em associação com quimioterapia, afirmou.

"É esse o único fator que vai me fazer escolher uma coisa ou outra? Não..." mas o tornaria mais "proativo em certificar-se de que o que paciente está tomando está certo do ponto de vista clínico" e determinaria quando solicitar exames de imagem durante o tratamento.

O Dr. Vivek destacou o benefício relativo da imunoterapia, indicando que a sobrevida com quimioterapia de muitos tipos de câncer difíceis de tratar em caso de metástases, recidivas ou doenças refratárias é menor que dois anos.

A imunoterapia com inibidores do ponto de controle permitiu que alguns desses pacientes vivessem mais tempo (com sobrevida descrita de mais de 10 anos para pacientes com melanoma metastático).

"A imunoterapia tem sido um divisor de águas e transformado a vida desses pacientes", disse o Dr. Vivek. "Assim, a não ser que haja alguma outra contraindicação, o benefício de receber imunoterapia para uma indicação aprovada supera em muito o risco de doença de progressão acelerada."

Trends Cancer. 2020 Mar;6:181-191. Texto completo

JAMA Netw Open. Publicado on-line em 24 de março de 2021. Texto completo; Comentário

Sharon Worcester é jornalista da equipe da MDedge News, parte da Medscape Professional Network.

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