Comprovada a relação de causalidade da vacina ChAdOx1 nCoV-19 com a trombose grave

Notificação

23 de abril de 2021

Nota da editora: Veja as últimas notícias e orientações sobre a covid-19 em nosso  Centro de Informações sobre o novo coronavírus SARS-CoV-2.

Já foram publicados dois estudos científicos estabelecendo relação de causalidade entre a vacina anticovídica ChAdOx1 nCoV-19 de Oxford/AstraZeneca e as complicações graves da trombose.

Os artigos – um de uma colaboração teuto-austro-canadense e outro de um grupo norueguês – foram publicados on-line em 09 de abril no periódico New England Journal of Medicine.

O artigo preliminar do estudo liderado pela Alemanha foi publicado inicialmente como pre-print no site Research Square em 28 de março.

Os dois artigos chegam à mesma conclusão: que esses eventos trombóticos graves incomuns, acompanhados de trombocitopenia, são causados por anticorpos intrusos antifator 4 plaquetário (PF4), que causam agregação plaquetária maciça e trombose, resultando na diminuição da contagem plaquetária no organismo, o que por sua vez promove sangramento. Os pacientes podem, assim, ter simultaneamente trombose grave e sangramento grave.

A síndrome é muito semelhante ao quadro bem conhecido de trombocitopenia induzida pela heparina (TIH), sendo diagnosticada e tratada da mesma forma, com a administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG) e anticoagulantes. A síndrome associada à vacina foi batizada de trombocitopenia trombótica imunitária vacinal.

Em um comunicado à imprensa, o primeiro autor do artigo alemão, o médico Dr. Andreas Greinacher, chefe do Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin, Universitätsmedizin Greifswald, na Alemanha, disse: "Há claros indícios da existência de uma relação muito estreita entre essa complicação trombótica grave e a vacina da AstraZeneca. Existe uma causalidade clara entre o anticorpo patogênico e as complicações trombóticas, e encontramos este anticorpo em muitas pessoas que evoluíram com essas complicações após receber a vacina da AstraZeneca."

O estudo alemão informa um total de 28 casos dessa complicação, com uma descrição mais detalhada dos 11 primeiros pacientes, entre 22 e 49 anos de idade, que apresentaram complicações trombóticas graves, como trombose do seio cavernoso, trombose da veia esplâncnica, coagulação intravascular disseminada (CID) e embolia pulmonar entre 5 e 16 dias após ter recebido a vacina ChAdOx1 nCoV-19. Seis pacientes morreram.

O Dr. Andreas disse que agora foram analisados 40 a 50 casos, todos com a presença dos anticorpos anti-PF4. "Todos os casos mostram o mesmo quadro", disse o pesquisador. "As complicações trombóticas evoluem algumas semanas após a aplicação da vacina da AstraZeneca e a relação entre a vacina e o aparecimento deste anticorpo patogênico é muito forte."

No estudo norueguês, um grupo liderado pela médica Dra. Nina Schultz, Oslo universitetssykehus, na Noruega, observou que, no país, os idosos receberam a vacina da Pfizer e, em geral, a vacina ChAdOx1 nCoV-19 foi administrada para os profissionais de saúde com menos de 65 anos de idade. Em março de 2020, quando a administração da vacina da AstraZeneca foi suspensa, 132.686 pessoas na Noruega tinham recebido a primeira dose do imunizante e ninguém tinha recebido a segunda dose.

Os autores relataram cinco casos de tromboembolia grave em locais pouco comuns cursando com trombocitopenia entre 7 e 10 dias após a aplicação da vacina da ChAdOx1 nCoV-19 em profissionais de saúde dos 32 aos 54 anos de idade, que foram internados no Oslo universitetssykehus. Quatro pacientes apresentaram um quadro grave de trombose do seio cavernoso com hemorragia intracraniana e o desfecho foi fatal em três casos. O denominador comum nos cinco casos foi o registro de níveis "surpreendentemente altos" de anticorpos anticomplexos PF4-poliânion, relataram os autores.

Autor sênior do estudo norueguês, o médico Dr. Pål Holme, professor de hematologia no Oslo universitetssykehus, disse ao Medscape que tinha conhecimento de outro caso que não foi incluído neste artigo.

Os autores noruegueses concluíram que "a trombocitopenia trombótica imunitária vacinal é um fenômeno novo com efeitos devastadores para adultos jovens saudáveis e exige uma análise exaustiva em termos de risco e benefício". Os pesquisadores acrescentaram: "Os achados de nosso estudo indicam que a trombocitopenia trombótica imunitária vacinal pode ser mais frequente do que o observado nos estudos anteriores que avaliaram a segurança da vacina da AstraZeneca."

O Dr. Pål disse: "Não identificamos nenhum fator de risco específico para este quadro além da imunização com a vacina da AstraZeneca nos 10 dias anteriores, e desde que a vacina da AstraZeneca foi suspensa na Noruega, em 20 de março, não tivemos mais nenhum caso."

Na segunda semana de abril, a European Medicines Agency (EMA) informou que até então haviam sido notificados 169 casos de trombose do seio cavernoso e 53 casos de coagulação intravascular disseminada ao seu banco de dados sobre a segurança dos medicamentos entre 34 milhões de pessoas que receberam a primeira dose da ChAdOx1 nCoV-19.

E o Reino Unido registrou 79 relatos desses eventos trombóticos incomuns cursando com plaquetopenia em pessoas dos 18 aos 79 anos de idade, dos quais 19 foram fatais, entre 20,2 milhões de doses da vacina ChAdOx1 nCoV-19, gerando uma taxa de evento de aproximadamente quatro em um milhão e uma taxa letalidade de uma em um milhão.

Países formularam diferentes recomendações sobre o uso da vacina após o surgimento desses artigos a respeito dessa reação grave. A Noruega e a Dinamarca suspenderam inteiramente a utilização da vacina, e muitos outros países europeus limitaram a aplicação às pessoas com mais de 55 ou 65 anos, visto que houve menos casos desta complicação entre as pessoas mais velhas. O Reino Unido recomendou agora a utilização de outra vacina para as pessoas com menos de 30 anos.

Sobre o modo como esses trabalhos científicos repercutiram nos cálculos de risco e benefício para a vacina, o Dr. Andreas disse: "É claro que a reação adversa é trágica para o indivíduo, mas, em termos populacionais, precisamos ponderar as vidas salvas pela vacinação em relação aos danos causados. Os epidemiologistas terão de dar esta resposta. Essa não é a minha especialidade."

O Dr. Pål disse ao Medscape que não considera a vacina ChAdOx1 nCoV-19 segura. "Historicamente, não consigo lembrar de nenhuma vacina com efeitos colaterais tão graves que não tenha sido retirada do mercado. Compreendo que estamos em uma situação de crise muito atípica com a covid-19, mas temos outras vacinas que não demonstraram este efeito secundário."

"Essas decisões são muito difíceis e precisam ser tomadas com base uma análise de risco e benefício muito rigorosa. Mas é devastador ver alguém saudável morrer aos 40 anos de idade por uma complicação vacinal, que provavelmente teria ficado bem se tivesse contraído a covid-19."

Convidada pelo Medscape para comentar as publicações do NEJM, a médica Dra. Saskia Middeldorp, chefe do Departamento de Medicina Interna do Radboudumc, na Holanda, disse: "Esses relatos confirmam a existência de um mecanismo biológico, e agora está claro que essas complicações são causadas pela vacina da AstraZeneca. O que não se sabe é se todos os casos clínicos sendo notificados de trombose em locais raros, como as veias cerebrais ou esplâncnica associada a trombocitopenia, estão mostrando esse fenômeno ou se outros mecanismos podem desempenhar um papel em alguns casos. Portanto, a definição do caso ainda não é inequívoca, o que complica as estimativas de risco."

A Dra. Saskia, que não participou de nenhum dos estudos, concorda que seria preferível usar outra vacina, mas somente se estiverem disponíveis imediatamente, sem atrasos logísticos.

"No entanto, não temos vacinas alternativas suficientes disponíveis. Também não devemos subestimar que as pessoas de meia-idade, digamos acima de 40 a 50 anos de idade, ainda apresentam um risco considerável de morte ou doença grave pela covid-19, e nesta fase da pandemia isto claramente supera o risco muito pequeno de trombocitopenia trombótica imunitária vacinal após a administração da vacina da AstraZeneca", disse a comentarista.

O Dr. David Spiegelhalter, Ph.D., presidente do Winton Centre for Risk and Evidence Communication na Universidade de Cambridge, no Reino Unido, que participou da equipe avaliando o risco e o benefício da vacina em várias faixas etárias no Reino Unido, disse ao Medscape que os artigos científicos não modificariam seus pareceres, dado que "temos fundamentalmente partido da premissa da existência do nexo causal na nossa análise".

A análise do Winton Centre , que ponderou os potenciais riscos e benefícios da vacina ChAdOx1 nCoV-19, de acordo com os dados do Reino Unido, detectou que o risco da vacina só ultrapassava os benefícios na faixa dos 20 aos 29 anos e apenas quando o risco de exposição à covid-19 é baixo (com incidência de 2 em 10.000 por dia, tal como é a situação atualmente no Reino Unido), conforme mostrado no quadro abaixo.

Tabela. Riscos e benefícios da vacina ChAdOx1 nCoV-19por faixa etária em caso de baixo risco de exposição à covid-19 (análise do Winton Centre)

Faixa etária Internações na unidade de tratamento intensivo (UTI) por covid-19 evitadas a cada 16 semanas Tromboembolia resultante da vacina

20 a 29 anos

0,8

1,1

30 a 39 anos

2,7

0,8

40 a 49 anos

5,7

0,5

50 a 59 anos

10,5

0,4

60 a 69 anos

14,1

0,2

Se o risco de covid-19 se tornar médio (incidência de 6 casos a cada 10.000 habitantes por dia), os benefícios da vacina superaram o risco mesmo na faixa dos 20 aos 29 anos, segundo a análise de Winton.

Também convidado pelo Medscape a comentar, o Dr. Brian Ferguson, Ph.D., palestrante sobre imunidade inata na University of Cambridge no Reino Unido, disse: "A principal mensagem desses dois trabalhos é que existe um nexo causal entre a vacina da AstraZeneca e os raríssimos episódios de tromboembolia, ocasionalmente fatais. Naturalmente, isto é preocupante para quem tomou a vacina da AstraZeneca, mas descrever a vacina como "não sendo segura" não é correto. O benefício da proteção contra a covid-19 que esta vacina oferece é muito maior do que os riscos de contrair o SARS-CoV-2 ou os riscos de ter coágulos induzidos pela imunização para a maioria da população, tanto em nível individual como para a comunidade como um todo."

"Existe um argumento para usar uma vacina diferente, se disponível, para as pessoas com menos de 30 anos, como demonstrado na bela análise feita pelo Winton Centre", acrescentou. "Mas os riscos de atrasar ou não vacinar as pessoas por causa de problemas de estoques de vacinas ou de hesitação também são muito maiores do que os riscos de coágulos, portanto, a troca de vacinas só deve ser recomendada se houver outra vacina disponível imediatamente, pronta para ser administrada."

Mesmo com toda esta confiança, houve relatos de aumento da resistência à vacinação com a crescente divulgação da reação adversa, fazendo com que mais pessoas não aparecessem na data agendada para receber a vacina.

Diagnóstico e tratamento da reação adversa

Os autores dos dois estudos científicos fazem recomendações sobre como lidar com essas complicações tromboembólicas.

Dr. Andreas et al. destacam que os ensaios de imunoadsorção enzimática (ELISA, do inglês Enzyme-Linked Immunosorbent Assays) para a detecção de anticorpos anti-PF4-heparina nos pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina são amplamente disponíveis e podem ser utilizados para investigar os pacientes para a potencial trombocitopenia pós-vacinal ou a trombose associada aos anticorpos anti-PF4. Um resultado ELISA fortemente positivo obtido em um paciente que não tenha sido recentemente exposto à heparina seria uma "anomalia marcante", afirmaram.

Os pesquisadores indicaram que o acréscimo do PF4 aumenta muito a detecção desses anticorpos em um ensaio de ativação plaquetária. Como a vacinação de milhões de pessoas será complicada por um contexto de eventos trombóticos sem relação com a vacinação, um ELISA anti-PF4 ou um ensaio de ativação plaquetária reforçado com anti-PF4 também podem ser usados para confirmar o diagnóstico de trombocitopenia trombótica imunitária vacinal, sugeriram; porém, eles ponderam que as decisões terapêuticas – como a administração de IVIG e o início da anticoagulação – não precisam aguardar o diagnóstico laboratorial, já que a detecção desses anticorpos inusitados de ativação plaquetária será muito relevante para a identificação dos casos e para a avaliação futura dos riscos e benefícios dessa e de outras vacinas.

Na coletiva de imprensa, o Dr. Andreas explicou: "Pacientes com sinais e sintomas causados por coágulos – cefaleia de forte intensidade, dor incomum ou sinais e sintomas neurológicos – precisam dosar as plaquetas e fazer o teste de dímero D antes de mais nada. Se tiverem recebido a vacina da AstraZeneca nas últimas semanas e tiverem aumento do dímero D e plaquetopenia, muito provavelmente estão tendo essa reação", disse o autor.

"Devem iniciar a anticoagulação e a IVIG o mais rápido possível. O anticorpo patogênico pode ser detectado com o exame da trombocitopenia induzida pela heparina e mais tarde ser confirmado por um teste específico."

O Dr. Andreas explicou que a necessidade da anticoagulação para interromper a formação do trombo, enquanto a imunoglobulina bloqueia a resposta imunitária aos anticorpos intrusos que é a origem do problema. "Estes anticorpos que se ligam ao PF4 ainda estão no corpo dos pacientes e continuam promovendo a ativação do sistema de coagulação. A IVIG, amplamente disponível, pode interromper este processo ligando-se ao receptor do PF4 bloqueando assim o anticorpo patogênico. Quanto mais cedo iniciar a IVIG, melhor".

Se identificados a tempo, esses pacientes podem ser tratados com sucesso", disse o Dr. Pål. "Os níveis plaquetários normalizaram rapidamente após o tratamento com IVIG e corticoides, mas os pacientes que morreram já tinham tido hemorragia intracraniana grave, e foi tarde demais para salvá-los.

"Esta é uma reação muito veloz", acrescentou. "Pode ser rapidamente fatal. É muito importante fazer o diagnóstico precoce, e sempre há um lapso até os pacientes receberem o atendimento médico adequado. Os pacientes precisam ir imediatamente para o pronto-socorro caso apresentem cefaleia de forte intensidade, sinais e sintomas neurológicos e dores estranhas. O tempo é fundamental."

O pesquisador disse ser "de vital importância" que os médicos tenham um limiar baixo para testar os anticorpos anti-PF4 em qualquer paciente com sintomas insólitos nas semanas seguintes à administração da vacina ChAdOx1 nCoV-19.

Mas um problema logístico surge no sentido que a cefaleia – e algumas vezes uma cefaleia de forte intensidade – é um efeito colateral comum da ChAdOx1 nCoV-19, bem como uma ocorrência comum não relacionada, e tem havido relatos de unidades de pronto-socorro abarrotadas de pacientes assustados.

Pode-se administrar heparina?

Existe uma certa controvérsia sobre se a heparina pode ser usada como anticoagulante para estes pacientes. Diante dos paralelos com a trombocitopenia induzida pela heparina, o Dr. Andreas recomenda o uso de outros anticoagulantes que não a heparina, a menos que uma prova funcional tenha excluído a ação da heparina na ativação plaquetária.

Mas o Dr. Pål contrapôs: "Acreditamos que esses pacientes possam, em alguns casos, ser tratados com heparina, já que observamos o aumento e a normalização da contagem plaquetária sem progressão clínica para trombose em pacientes que já tinham recebido heparina de baixo peso molecular. Mas temos um dilema terapêutico; se um paciente estiver com hemorragia intracraniana, muitos outros anticoagulantes têm meia-vida mais longa e são mais difíceis de reverter."

Dr. Andreas et al. acrescentaram que "a relutância clínica em iniciar a anticoagulação pode ser atenuada pela administração de altas doses de IVIG para aumentar a contagem plaquetária, especialmente quando o paciente tiver trombocitopenia grave e trombose, como na trombose do seio cavernoso."

Explicando mais detalhes sobre o mecanismo desta reação, Dr. Andreas disse: "Temos certeza de que a ativação plaquetária maciça está associada a este quadro e está absolutamente claro que existe relação de causalidade entre o anticorpo anti-PF4 e a síndrome clínica. Este anticorpo só é formado quando algo vai mal. Isto pode decorrer de substâncias pró-inflamatórias que deflagram uma resposta imunitária específica."

O pesquisador acrescentou: "Sabemos que a vacina da AstraZeneca está induzindo uma reação vacinal relativamente dura. Muitas pessoas não se sentem bem durante alguns dias após a vacinação. A reação é mais grave do que com a maioria das outras vacinas. É provável que este estímulo pró-inflamatório ajude a produzir esses anticorpos intrusos."

O Dr. Andreas informou que na Alemanha mais de 1,4 milhão de pessoas receberam a vacina ChAdOx1 nCoV-19 e houve notificação de 50 a 60 reações graves desse tipo. "Nosso laboratório confirmou a presença do anticorpo em 40 a 50 casos. É provável que os pacientes tenham algo em seu corpo que os predisponha a produzir esses anticorpos após a vacinação, mas não sabemos o que é. Neste momento, não temos como prever quem irá produzir estes anticorpos."

Outros fatores de risco de tromboembolia não são relevantes?

Os dois grupos destacaram a força da reação. O Dr. Andreas disse: "A reação é muito forte, está causando uma grande mudança na cascata da coagulação."

Questionado se outros fatores de risco de trombose, como tomar contraceptivo oral pode aumentar o risco desta reação, o Dr. Andreas acredita ser improvável. "Não me parece que outros fatores de risco de tromboembolia façam muita diferença. Este anticorpo anti-PF4 está causando uma reação fortíssima. O contraceptivo oral é um fator de risco de tromboembolia muito leve, comparativamente. Provavelmente não é relevante."

O Dr. Pål acrescentou que podem haver falso-positivos com o teste de trombocitopenia induzida pela heparina, mas os pacientes que tiveram essa reação grave após a vacina ChAdOx1 nCoV-19 estão mostrando um alto resultado positivo muito raro, "maior do que o que observamos nos pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina"; contudo, o pesquisador concordou que mais tarde os pacientes devam fazer uma prova funcional de agregação plaquetária confirmatória.

Os autores noruegueses observaram que 5% a 7% dos doadores de sangue têm anticorpos detectáveis anti-PF4-heparina, mas raramente em proporção acima da densidade óptica de 1,6. E nos pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina, níveis de densidade óptica > 2 são incomuns, embora esses pacientes com trombocitopenia trombótica imunitária vacinal tenham apresentado níveis de 2,9 a 3,8.

Causado pelo vírus ou por vetor?

O Dr. Andreas observou que tem se discutido a possibilidade de o anticorpo intruso ser produzido pela resposta imunitária à proteína da espícula viral vacinal (a reação imunitária protetora desejada da vacina), dado que a estrutura de parte da proteína da espícula se assemelha a parte da molécula do PF4; mas até agora as evidências sugerem que este não é um anticorpo de reação cruzada.

"Essa é uma excelente notícia para o programa de imunização, já que teria significado que todas as vacinas teriam sido comprometidas", comentou.

Sobre se a reação poderia ser causada pelo adenovírus vetor usado na ChAdOx1 nCoV-19, Dr. Andreas disse que é "muito cedo para travar uma discussão científica racional sobre uma relação direta. Sabemos que o adenovírus interage com as plaquetas, de modo que, teoricamente, isso poderia fazer sentido. Mas se esse for o mecanismo, eu esperaria que muitos outros pacientes tivessem esses problemas".

No artigo no periódico NEJM, Dr. Andreas et al. acrescentam: "Parece improvável que quantidade de adenovírus contida em uma aplicação vacinal de 500 microlitros administrada uma ou duas semanas antes contribua para a ativação plaquetária subsequente observada nesses pacientes."

Implicações para a vacina de Janssen/J&J?

Há muitas questões sobre se outras vacinas anticovídicas podem estar comprometidas por essa reação adversa, particularmente a vacina de Janssen/Johnson & Johnson, que também usa um adenovírus como vetor. Na segunda semana de abril, a EMA informou que havia iniciado uma revisão de segurança sobre a vacina da Janssen após a identificação de quatro casos de um quadro semelhante ligados à vacina.

"Embora possa haver alguns relatos de complicações trombóticas semelhantes com outras vacinas, não sabemos se essas pessoas têm os anticorpos anti-PF4 patogênicos ", acrescentou Dr. Andreas. "Esta complicação pode ocorrer espontaneamente em raras ocasiões e precisamos filtrar este ruído de fundo."

"O número dessas reações graves com a vacina da Janssen é muito pequeno – apenas quatro até agora", acrescentou o pesquisador. "Embora esta vacina ainda não tenha sido usada na Europa, ela tem sido amplamente aplicada nos EUA. É provável que nos EUA tenham sido utilizadas tantas doses da vacina da J&J como da AstraZeneca na Europa, ou até mais. Não me parece provável que complicações trombóticas graves não tivessem sido identificadas. Não parece ter um sinal tão forte como o da vacina da AstraZeneca."

Em relação aos relatos que sugerem que essas reações são mais comuns entre os jovens, o Dr. Pål disse que os números parecem ser menores nos idosos, mas houve relatos na Europa em pessoas com mais de 65 anos de idade. "Uma explicação muito simples para os números mais altos nas faixas etárias mais jovens pode ser o fato de as pessoas mais jovens geralmente terem sistemas imunitários mais ativos."

O Dr. Andreas observou que o Reino Unido usou mais desta vacina do que qualquer outro lugar, mas que a prevalência desses eventos adversos graves parece ser maior na Alemanha. "No Reino Unido, os idosos foram vacinados primeiro. Se eles tivessem apresentado trombose do seio cavernoso, isso poderia não ter sido relacionado com a vacina, mas quando isso acontece com um jovem de 25 anos todos pensam que tem alguma coisa errada", disse o pesquisador. "Quando você vê alguns desses eventos, isso é um sinal. Na Alemanha, a vacina da AstraZeneca não foi utilizada nos idosos, foi dada principalmente aos profissionais de saúde mais jovens – talvez seja por isso o sinal tenha sido detectado aqui primeiro."

Andreas Greinacher informou o recebimento de subsídios da Deutsche Forschungsgemeinschaft durante a realização do estudo; honorários e apoio não financeiro da Aspen, subsídios da Ergomed, subsídios e apoio não financeiro da Boehringer Ingelheim, honorários da Bayer Vital, subsídios da Rovi, subsídios da Sagent, honorários da Chromatec, honorários e apoio não financeiro do Instrumentation Laboratory, subsídios e honorários da Macopharma, subsídios da Portola, subsídios da Biokit, honorários da Sanofi-Aventis, subsídios da Fa. Blau Farmaceutics, subvenções da Prosensa/Biomarin, subvenções e outras da DRK-BSD NSTOB, subvenções da DRK-BSD Baden-Würtemberg/Hessen, honorários e apoio não financeiro da Roche, honorários da GTH e.V., subvenções da Deutsche Forschungsgemeinschaft, fora do trabalho apresentado. Além disso, o Dr. Andreas Greinacher informou ter uma patente pendente de uma vacina anticovídica modificada.

O Dr. Pål Holme e a Dra. Nina Schultz informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

N Eng J Med. Publicado on-line em 09 de abril de 2021.
Estudo de Greinacher et al. Texto completo
Estudo de Schultz et al. Texto completo

Siga o Medscape em português no Facebook, no Twitter e no YouTube

Comente

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Comentários são moderados. Veja os nossos Termos de Uso

processing....