Glioma de alto grau: sobrevida ampliada com resultados de estudo promissor

Neil Osterweil

Notificação

21 de abril de 2021

Uma imunoterapia experimental contendo uma versão geneticamente modificada do vírus herpes simples tipo 1 (VHS-1) foi associada a uma mediana de sobrevida global duas vezes maior em crianças e adolescentes com glioma de alto grau recorrente ou progressivo.

Esta é uma forma de tumor do sistema nervoso central rapidamente letal: historicamente, entre pacientes do controle, a mediana de sobrevida global é de 5,3 meses.

Os novos resultados mostram uma mediana de sobrevida global de 12,2 meses.

Esses resultados são provenientes de um estudo de fase 1 que incluiu 12 pacientes entre 7 e 18 anos de idade com diagnóstico de glioma de alto grau. Todos os participantes receberam a terapia experimental, que foi batizada de G207, por infusão direta nos tumores cerebrais.

"Em nossos objetivos secundários, observamos dados de sobrevida global promissores (...) e observamos que o G207 transformou tumores imunologicamente 'frios' em 'quentes'", disse o primeiro autor do estudo, Dr. Gregory K. Friedman, médico da University of Alabama, nos Estados Unidos.

O Dr. Gregory apresentou os novos dados no encontro anual de 2021 da American Association for Cancer Research (AACR), realizado virtualmente. O estudo também foi simultaneamente publicado on-line no periódico The New England Journal of Medicine.

Embora o número de pacientes tenha sido pequeno, os dados deste estudo preliminar parecem promissores, comentou o Dr. Howard Kaufman, médico e diretor do Oncolytic Virus Research Laboratory do Massachusetts General Hospital, nos EUA, que não participou do estudo.

"Trata-se de uma doença simplesmente horrenda, que não respondia a nada de fato, portanto, ver alguns sinais de benefício, além de um perfil de segurança bastante tolerável, são achados muito importantes que, na minha opinião, merecem ser pesquisados de forma mais aprofundada", disse ele ao Medscape.

Vírus modificado

G207 é uma forma oncolítica do HSV-1, criada por meio de engenharia genética, na qual um gene de virulência neuronal foi removido e a redutase do nucleotídeo viral foi desativada. As mutações projetadas evitam que o HSV-1 infecte células saudáveis, enquanto permitem que o vírus se replique nas células tumorais.

O produto do vírus oncolítico pode ser inoculado diretamente nos tumores para contornar a barreira hematoencefálica, e infecta preferencialmente o tecido neural, tornando-o ideal para o tratamento de tumores cerebrais, explicaram os pesquisadores.

Um produto desse tipo já está sendo comercializado nos Estados Unidos. Talimogene laherparepvec (Imlygic) é uma terapia oncolítica com HSV-1 aprovada em 2015 pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para pacientes com melanoma recorrente após um tratamento cirúrgico. O tratamento é realizado por meio de injeção direta na lesão cutânea, subcutânea e nodal irressecável.

No artigo, Dr. Gregory e colaboradores resumem alguns dados sobre o G207, que "forneceram uma forte justificativa para a realização de um ensaio clínico com crianças e adolescentes".

"Além de infectar e causar lise de células tumorais diretamente, o G207 pode reverter a evasão imune do tumor, aumentar a apresentação cruzada de antígenos tumorais e promover uma resposta imune antitumoral mesmo na ausência de permissividade viral", escreveram os autores. "Uma única dose de radiação aumenta a eficácia do G207 em modelos animais ao aumentar a replicação e disseminação viral."

Em estudos pré-clínicos com xenoenxertos tumorais, os tumores cerebrais pediátricos foram 11 vezes mais sensíveis ao G207 do que os glioblastomas em adultos.

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que o G207 intratumoral aumentaria a quantidade de linfócitos infiltrantes no tumor e, dessa forma, converteria tumores cerebrais pediátricos imunologicamente "frios" em tumores "quentes" e "inflamados".

Ensaio clínico de fase 1

O ensaio clínico de fase 1 teve quatro braços, que receberam doses diferentes, com crianças e adolescentes com tumor cerebral supratentorial maligno comprovado patologicamente com ≥ 1 cm de diâmetro que apresentaram progressão da doença após cirurgia, radio ou quimioterapia.

Os 12 participantes do estudo foram distribuídos entre quatro coortes, com três pacientes em cada. Eles receberam:

  1. 107 unidades formadoras de placa (UFP);

  2. 108 UFP;

  3. 107 UFP + 5 Gy de radiação; ou

  4. 108 UFP + radiação de 5 Gy.

Os pacientes foram inicialmente submetidos ao posicionamento de até quatro cateteres intratumorais por estereotaxia. No dia seguinte, receberam a infusão das respectivas doses de UFP por infusão com taxa controlada durante seis horas.

Nos braços FUP + radiação, foram administrados 5 Gy ao volume bruto do tumor até 24 horas após a administração de G207.

Entre os 12 pacientes, os tumores incluíram 10 glioblastomas, um astrocitoma anaplásico e um glioma de alto grau não especificado.

Respostas (radiográficas, neuropatológicas ou clínicas) ocorreram em 11 dos 12 pacientes.

Quatro pacientes ainda estavam vivos 18 meses após o tratamento, "o que excede a expectativa de vida dos pacientes recém-diagnosticados", observou Dr. Gregory.

A maioria dos pacientes morre até um ano após o diagnóstico de glioma pediátrico.

Os pesquisadores também encontraram evidências sugerindo que a sobrevida pode ser maior nos pacientes que apresentam soroconversão após a exposição ao HSV-1, em comparação com pacientes com anticorpos para HSV-1 oriundos de infecção anterior pelo vírus. A mediana de sobrevida global foi de 18,3 meses entre os pacientes que tiveram soroconversão, em comparação com 5,1 meses entre os três pacientes que já tinham anticorpos imunoglobulina G (IgG) contra o HSV-1 no início do estudo.

Não ocorreram toxicidades limitantes da dose ou eventos adversos graves atribuíveis ao G207. Ocorreram 20 eventos adversos de grau 1 potencialmente relacionados ao G207.

Não houve evidência de disseminação periférica de G207 ou viremia, relataram os pesquisadores.

Efeito da radiação?

Comentando os resultados em uma entrevista, o Dr. Howard observou que o tamanho da amostra (12 pacientes) neste estudo foi muito pequeno para determinar se a radiação recebida pelos pacientes em duas das quatro coortes teve algum efeito adicional.

"Se é melhor prosseguir com o vírus isolado ou adicionar a radioterapia permanece uma questão em aberto, que não acho que tenha sido devidamente respondida", disse ele.

Em relação à existência de evidências sugerindo que a sobrevida teria sido melhor entre os pacientes que não tinham anticorpos contra o HSV-1 no início do estudo, o Dr. Gregory disse: "Nós avaliamos a questão na população com melanoma, mas não vimos nenhuma correlação neste contexto, então é interessante."

O resultado pode estar relacionado ao fato de ser uma população pediátrica ou à localização dos tumores no cérebro. "É uma descoberta interessante e sugere que, em estudos futuros, pesquisadores poderiam selecionar pacientes soronegativos para HSV já no início", disse ele.

Dr. Howard e colaboradores estão planejando um estudo fase 2 sobre o uso de G207 + 5 Gy de radiação em crianças e adolescentes com glioma de alto grau recorrente ou progressivo.

O estudo recebeu apoio financeiro de FDA, National Institutes of Health (NIH), Cannonball Kids' Cancer Foundation, Rally Foundation for Childhood Cancer Research, Hyundai Hope on Wheels, St. Baldrick's Foundation, US Department of Defense, Andrew McDonough B+ Foundation e Kaul Pediatric Research Institute; de verbas de apoio dos NIH/National Cancer Institute Cancer Center à University of Alabama e ao Memorial Sloan Kettering Cancer Center; e de Kelsie's Crew, Eli's Block Party Childhood Cancer Foundation, Eli Jackson Foundation, Jaxon's FROG Foundation, Battle for a Cure Foundation e Sandcastle Kids. O Dr. Gregory recebeu doações/suporte financeiro das organizações listadas, bem como de Eli Lilly e Pfizer. O Dr. Howard informou não ter conflitos de interesses.

Encontro anual de 2021 da American Association for Cancer Research (AACR): apresentado 10 de abril de 2021. Abstract CT018

N Engl J Med. Publicado on-line em 10 de abril de 2021. Abstract

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