Covid-19: Estudo brasileiro avalia protocolo com alta dose de corticoide para reduzir número de entubações

Mônica Tarantino

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16 de abril de 2021

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Ainda sem dispor de um medicamento com ação específica contra o SARS-CoV-2, vírus que causa a covid-19, a ciência avalia os efeitos de fármacos conhecidos para controlar sintomas e lesões associados ao agravamento da doença.

Em um cenário com média de 3.000 mortes diárias por covid-19 e com escassez de leitos e medicamentos, um novo ensaio clínico iniciado nos primeiros dias de abril no Hospital do Servidor Público Estadual do Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual (HSPE/Iamspe), em São Paulo, pode trazer respostas oportunas sobre o manejo de pacientes com risco elevado de covid-19 grave. O trabalho investiga o uso de altas doses de metilprednisolona em pacientes diagnosticados com covid-19 que apresentam preditores de risco de agravamento, com o objetivo de bloquear a tempestade inflamatória que desencadeia a fase mais grave da doença e reduzir a necessidade de suporte ventilatório. O nome do trabalho é COVER-ME-UP – ensaio clínico da pulsoterapia com metilpredinisona em pacientes covid-19: estudo randomizado, aberto e controlado.

"Queremos definir qual é o momento ideal para administrar o medicamento e a dose adequada para evitar que pacientes com comorbidades, especialmente obesidade, venham a precisar de entubação", disse ao Medscape o coordenador do estudo, Dr. Luiz Gonzaga D'Elia Zanella, infectologista do HSPE/Iamspe. O médico divide a coordenação do trabalho, bem como a autoria de três artigos sobre covid-19, com a pneumologista e infectologista Dra. Luciana de Lima Galvão, também do HSPE/Iamspe.

O desenho do ensaio clínico é inspirado em protocolos de tratamento que vêm sendo utilizados em hospitais no Oriente Médio, nos quais são administradas altas doses de metilprednisolona entre o sexto e o oitavo dias a partir do início dos sintomas.

Ao todo, cerca de 90 pacientes participarão do estudo brasileiro. Os voluntários serão divididos em três grupos que receberão metilprednisolona por via intravenosa durante três dias, alternando somente a dose: 500 mg, 250 mg ou 1 mg/kg. Gestantes e pacientes com câncer em quimio ou radioterapia não serão incluídos no estudo.

Após 72 horas, a dose de metilprednisolona será reduzida para o padrão do protocolo de tratamento adotado pelo HSPE (0,5 mg/kg/dia) e os participantes receberão o medicamento por mais cinco dias.

"Optamos por essa dose de desmame para que não ocorra uma queda muito brusca do pulso", disse o médico. O trabalho acompanhará também o tempo até a alta dos pacientes submetidos a essa terapia em fase mais avançada da doença, entubados ou não, por síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).

Inicialmente, o terceiro grupo de pacientes incluídos no estudo seria tratado com dexametasona. "Mudamos para metilprednisolona para facilitar a comparação e por ser um medicamento barato e disponível em qualquer hospital brasileiro de periferia", justificou o coordenador da pesquisa.

"A comissão de ética do hospital e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) aprovaram o desenho do estudo. Estamos todos desesperados em busca de um tratamento que diminua a quantidade de pacientes graves e de mortes por complicações da covid-19", disse o Dr. Luiz.

A metilprednisolona e a dexametasona têm características diferentes. A dexametasona, que alcança o pico sanguíneo mais lentamente, teve sua ação no tratamento da covid-19 definida e comprovada pelo ensaio clínico UK-based Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), conduzido pela Oxford University, no Reino Unido. O trabalho demonstrou que o uso de 6 mg de dexametasona por 10 dias esteve associado a uma redução de 3,3% da taxa de mortalidade entre pacientes com covid-19 em ventilação mecânica e de 20% entre os pacientes em suporte de oxigênio fora da terapia intensiva (em 28 dias). Neste trabalho, a metilprednisolona, que faz pico sanguíneo mais rapidamente, será administrada antes da entubação.

A descoberta dos protocolos com alta dosagem da substância no Oriente Médio se deu durante uma revisão científica feita pelo Dr. Luiz e pela Dra. Luciana em busca de opções de tratamento. Em 2012, a região enfrentou uma epidemia da variante dos coronavírus responsável pela doença que ficou conhecida como síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS, sigla do inglês Middle East Respiratory Syndrome), que causou aproximadamente 790 mortes. A partir dos relatos de protocolos usados à época para evitar o agravamento dos casos, médicos iranianos adaptaram a experiência prévia para combater a doença causada pelo novo coronavírus, o SARS-CoV-2.

"Estudos feitos durante o ano de 2020 em Teerã, capital do Irã, e ensaios clínicos russos demonstram de modo consistente que a terapia com metilprednisolona iniciada entre sexto e o nono dias, contados a partir do primeiro dia de sintomas, consegue conter a evolução da doença e evitar a entubação em até 94% dos casos, assim como muitas mortes", afirmou o Dr. Luiz. [1,2,3]

Os achados feitos durante a revisão da literatura científica estão descritos em um artigo sobre a fisiopatologia da doença, publicado em março no periódico Journal of Infectious Diseases and Epidemiology. [4] O texto descreve os mecanismos inflamatórios envolvidos no avanço da covid-19 e relata as observações feitas durante o acompanhamento de mais de 4.000 pacientes atendidos pela equipe multidisciplinar do HSPE/Iamspe. Um segundo artigo enviado ao mesmo periódico aprofunda a fisiopatologia da covid-19 em pessoas com obesidade e diabetes.

Os resultados observados em um estudo realizado entre maio e junho de 2020 no HSPE/Iamspe, no qual foram administradas altas doses de metilprednisolona em 18 pacientes com covid-19, e o protocolo do estudo em andamento, já aprovado no hospital foram descritos em um artigo aceito e revisado pelo periódico Journal of Emergency and Medicine.

Controvérsias e benefícios

O uso de corticoides é um tema controverso – e já foi abordado no Medscape . "Se for bem administrado e a dose estiver adequada, o corticoide salva vidas. Mas há um limite muito tênue entre a dose/momento certo de usar esta classe de medicamentos como anti-inflamatório e o risco de piorar a situação do paciente, causando imunossupressão", disse ao Medscape o infectologista Dr. Caio Rosenthal, que é médico assistente no HSPE e não participou do estudo em tela. Ele foi conselheiro do Conselho Regional de Medicina de São Paulo (Cremesp) por duas décadas e atuou na linha de frente do atendimento aos pacientes com HIV/AIDS desde os primeiros casos da doença, em 1982.

"Além disso, se não for bem dosado, o corticoide pode facilmente levar a descompensação de pacientes com diabetes, hipertensos e/ou fumantes, havendo um risco ainda mais acentuado se forem obesos", pontou o Dr. Caio. Diante disso, o médico avalia que o estudo sobre o uso de metilprednisolona sendo realizado no HSPE/Iamspe vem em boa hora: "É um estudo relativamente simples, que poderá trazer algumas respostas necessárias sobre o melhor esquema terapêutico para pacientes com chances de ter a forma grave da doença antes que eles precisem ser entubados", resumiu o infectologista. "E isso é especialmente importante no caso de pacientes obesos que são diabéticos, hipertensos ou fumantes, que estão pagando o maior preço nessa pandemia."

Com a pandemia fora de controle no Brasil e com a escassez de leitos, profissionais de saúde e medicamentos necessários para entubação, o protocolo com metilprednisolona ganha ainda maior relevância.

"Como é um trabalho prospectivo, pode trazer uma conclusão estatisticamente significativa para que todos que venham a usar a metilprednisolona sigam uma padronização, o que é muito acertado. Hoje, cada centro de terapia intensiva está usando um corticoide diferente em dose diferente", descreveu o Dr. Caio.

Alteração de conduta

O acompanhamento de pacientes com covid-19 em terapia intensiva realizado pela Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) do HSPE, que registrou mais de 7.000 internações pela doença em um ano, levou a instituição a rever algumas condutas.

"Faz um ano que as pessoas estão morrendo do mesmo jeito. Se o método não está funcionando, precisamos mudá-lo com conhecimento e pesquisa", afirmou o Dr. Luiz, que dá plantão em mais dois hospitais em São Paulo.

A retirada de antibióticos da prescrição inicial foi uma das alterações. "Na amostragem monitorada, só houve um caso de pneumonia bacteriana. Então paramos de dar antibiótico no começo do tratamento dos pacientes com covid-19", descreveu o especialista. Outra mudança foi a inclusão de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) na prescrição para pacientes com risco de agravamento da doença.

"Um ensaio clínico feito em um hospital psiquiátrico nos Estados Unidos comparou pacientes com covid-19 que tomavam ISRS regularmente com pessoas que não faziam uso do medicamento. O grupo ISRS apresentou resolução mais rápida e positiva", relatou o médico.

A convivência na linha de frente do combate à covid-19 também mostrou aos médicos do HSPE que muitos pacientes que chegavam ao pronto-socorro com queixa de infecção do trato urinário evoluíam, depois de alguns dias, com insuficiência respiratória.

"Aprendemos que não podíamos deixar de considerar a hipótese de covid-19 ao atender esses pacientes, e que a radiografia de tórax isolada muitas vezes não diferenciava o quadro; vimos que é necessário fazer um bom exame físico, tomografia e checar a saturação de oxigênio para fechar o diagnóstico", contou o médico.

As equipes também se surpreenderam ao constatar que alterações súbitas de comportamento e humor também podem estar relacionadas com o diagnóstico de covid-19. Como exemplo, o Dr. Luiz cita a desestabilização de pacientes com transtornos psiquiátricos, surgimento súbito de sintomas de depressão, variação nos padrões de sono, tremores e quadros de demência que progridem rapidamente, além da dificuldade de sedação. Também estão incluídas neste alerta as quedas da própria altura (especialmente em idosos), e a ocorrência de episódios de delírio. Nestes casos, segundo o médico, a explicação pode estar no metabolismo do aminoácido triptofano, que é impactado e prejudicado pela infecção por SARS-CoV-2. O triptofano é essencial à produção de serotonina, um dos reguladores do humor, que cumpre diversas funções no organismo.

Para os pesquisadores do HSPE/Iamspe, uma das conclusões mais importantes é que a orientação dada às pessoas com covid-19 para procurar atendimento médico ao perceberem o agravamento dos sintomas precisa ser alterada com urgência.

"Se quisermos salvar mais vidas, a pessoa com obesidade ou comorbidades deve procurar atendimento médico logo que suspeitar que tem covid-19 ou no início da doença, porque, se elas vierem quando a cascata inflamatória já tiver começado, o benefício do corticoide em altas doses é discutível", disse o Dr. Luiz. Ele complementou: "A recomendação de procurar o hospital em caso de dispneia vale para a população jovem, sem comorbidades e magra. Obesos, diabéticos e idosos têm que ir antes de os sintomas se agravarem. Se chegarem no quarto dia, a gente interna, espera chegar o sexto dia e pulsa para cortar a progressão da doença", disse o médico.

O Dr. Caio também se preocupa com a demora dos pacientes em procurar atendimento. "Essa é uma doença traiçoeira, sobre a qual aprendemos algumas coisas, como o risco de agravamento a partir do sexto dia de sintomas. Para evitar que isso ocorra, é importante que o paciente seja bem orientado e esteja sob vigilância", disse o médico. Isso quer dizer que o paciente precisa ser acompanhado, seja por telefone ou por telemedicina, porém, com a aceleração da epidemia no Brasil e a escassez de profissionais e recursos, esse monitoramento pode falhar.

"E, como as pessoas não conhecem as especificidades da covid-19, como o risco de agravamento a partir do sexto dia de sintomas, muitas vezes acreditam que se chegaram ao quinto dia bem, podem pensar em retomar a vida normal. Mas isso pode não ser verdade se a cascata inflamatória não for brecada", disse o médico. "Reforço que especialmente idosos e pessoas com comorbidades devem procurar atendimento se suspeitarem que estão com covid-19 ou ao sentirem os primeiros sintomas", afirmou o Dr. Caio.

Um ano para não esquecer

Em abril de 2020, o Medscape publicou uma reportagem mostrando a rotina de trabalho de um profissional na linha de frente do combate à covid-19. Nosso entrevistado foi o Dr. Luiz, cujo nome foi sugerido por uma entidade de classe. Não se sabia quase nada sobre a doença e tampouco se imaginava quanto seria longa e sofrida a batalha contra ela.

O médico, que já trabalhava em três hospitais, falou do desafio de tomar decisões sobre uma doença nova. "Estamos aprendendo na linha de frente, enquanto atendemos." Passado um ano, ele foi diagnosticado com síndrome de Burnout e convencido pelos colegas a tirar férias. "Dá uma sensação de fragilidade no momento em que ela não podia acontecer." Aceitou a contragosto, mas agora admite o quanto precisava descansar. "Estou bem, mas ainda sinto dores nas articulações", contou. O Dr. Luis teve covid-19 nos primeiros meses da pandemia.

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