COMENTÁRIO

Câncer de mama triplo-negativo: onde estamos agora?

Victoria Stern

Notificação

13 de abril de 2021

O tratamento do câncer de mama triplo-negativo, um dos subtipos de câncer de mama mais letais , ainda é um desafio. Por definição, este tipo de câncer não tem as três assinaturas moleculares características conhecidas por estimular o crescimento do tumor: (1) receptor de estrogênio, (2) receptor de progesterona e (3) receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2, sigla do inglês Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). Cada vez mais publicações demonstram que esses tumores frequentemente agressivos abrigam uma grande variedade de características moleculares, mas nenhum desencadeador oncogênico claro.

"O câncer de mama triplo-negativo é incrivelmente heterogêneo, o que o torna difícil de tratar", disse a Dra. Rita Nanda, médica, diretora do Breast Oncology Program e professora associada de medicina da University of Chicago Medicine, nos Estados Unidos. "Temos subconjuntos de câncer de mama triplo-negativo que não respondem às terapias disponíveis e, até o momento, não têm alvos terapêuticos identificáveis."

No geral, cerca de 40% das pacientes com câncer de mama triplo-negativo apresentam resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante de primeira linha – geralmente com antraciclina e agentes à base de taxano. Mas, para 50% das pacientes , a quimioterapia deixa um importante tecido canceroso residual. Essas pacientes enfrentam então um risco de recorrência e progressão para doença avançada de 40% a 80%.

Quando a doença triplo-negativa apresenta metástase, as taxas de sobrevida despencam. Os dados mais recentes do National Cancer Institute , que rastreou os pacientes por estadiamento de diagnóstico entre 2010 e 2016, mostram importantes acentuados na sobrevida em cinco anos conforme o câncer de mama triplo-negativo progredia de local (91,2%) para regional (65,0%) para doença em estágio avançado (11,5%).

Os especialistas começaram a progredir na identificação e no direcionamento de diferentes características moleculares do câncer de mama triplo-negativo avançado. Essas estratégias geralmente se concentram em três áreas principais : direcionamento para proteínas de superfície celular ou oncogenes, estímulo a uma resposta imunológica anticâncer ou inibição de uma via de sinalização hiperativa.

"Para uma paciente com câncer de mama metastático, encontrar um alvo molecular ou um oncogene é essencial", disse a Dra. Kelly McCann, Ph.D., hematologista/oncologista do Departamento de Medicina da David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, nos EUA. "Como o câncer de mama triplo-negativo abrange muitos subconjuntos moleculares diferentes do câncer de mama, o desenvolvimento de novas terapêuticas eficazes vai depender da subdivisão do câncer de mama triplo-negativo em categorias com alvos mais claros."

Estratégia direcionada

A aprovação acelerada concedida recentemente pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o primeiro conjugado de anticorpo e medicamento para tratar o câncer de mama metastático triplo-negativo representou um importante acréscimo ao arsenal terapêutico contra este tipo de câncer. "O sacituzumabe govitecan é um dos medicamentos mais animadores disponíveis para o tratamento da doença metastática", disse a Dra. Rita.

O sacituzumabe govitecan , aprovado como terapia de terceira linha para o câncer de mama metastático triplo-negativo, é direcionado ao antígeno de superfície das células trofoblásticas 2 (Trop-2, sigla do inglês Trophoblast Cell Surface Antigen 2), presente em cerca de 88% dos tumores de mama triplo-negativo s, mas raramente em células saudáveis. O endosso da FDA ao conjugado de anticorpo e medicamento foi decorrente do ensaio ASCENT de fase 1/2 que relatou sobrevida livre de progressão mediana de 5,5 meses e sobrevida global de 13,0 meses em 108 pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo que haviam recebido pelo menos duas terapias anteriores. Um ensaio clínico de fase 3 subsequente relatou sobrevida livre de progressão da doença de 5,6 meses versus 1,7 meses com a quimioterapia de escolha do médico, e sobrevida global mediana de 12,1 meses no grupo conjugado de anticorpo e medicamento vs. 6,7 meses no grupo quimioterapia.

Mas, de acordo com a análise, a expressão de Trop-2 não necessariamente prediz quem se beneficiaria com sacituzumabe govitecan. Um estudo de biomarcador revelou que, embora os pacientes com expressão de Trop-2 moderada a alta tenham demonstrado resposta ao tratamento mais forte, aqueles com expressão de Trop-2 baixa também sobreviveram mais tempo quando receberam o conjugado de anticorpo e medicamento em comparação com a quimioterapia isolada.

Em outras palavras, "os pacientes se saíram melhor com sacituzumabe govitecan, independentemente da expressão de Trop-2, o que sugere que não temos um bom biomarcador para identificar quem se beneficiará", disse a Dra. Rita.

Dois outros conjugados de anticorpo e medicamento em pesquisa , o trastuzumabe deruxtecano e o ladiratuzumabe vedotina , também se mostraram promissores contra tumores metastáticos. Por exemplo, o recente estudo de fase 2 avaliando o uso de trastuzumabe deruxtecano em pacientes com câncer de mama positivo para HER2 relatou resposta ao tratamento em 44% das pacientes com tumores HER2-baixo.

Visto que cerca de 36,6% dos tumores de mama triplo-negativos apresentam baixos níveis de expressão de HER2, o "trastuzumabe deruxtecano tem potencial no tratamento do câncer de mama triplo-negativo com HER2-baixo", disse o Dr. Yuan Yuan, Ph.D., oncologista clínico da City of Hope, um abrangente centro de tratamento de pacientes com câncer nos EUA. Os resultados preliminares de um estudo de fase 1b que avaliou a atividade antitumoral e a segurança do tratamento com trastuzumabe deruxtecano "mostraram uma taxa de resposta de 37% em pacientes com câncer de mama HER2-baixo".

Os pesquisadores agora estão recrutando participantes para um ensaio clínico aberto de fase 3 para determinar se o trastuzumabe deruxtecano aumenta a sobrevida em pacientes com câncer de mama metastático com HER2-baixo.

Avanços da imunoterapia

Os inibidores do ponto de controle imunológico representam outra via de tratamento promissora para o câncer de mama metastático triplo-negativo. Pembrolizumabe e atezolizumabe , recém-aprovados pela FDA, mostram benefícios moderados em relação a sobrevida livre de progressão da doença e a sobrevida global em pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo que expressa o ligante da morte celular programada 1 (PD-L1, sigla do inglês Programmed Death-Ligand 1). A estimativa de células imunes PD-L1 presentes em tumores câncer de mama triplo-negativo varia muito; de cerca de 20% a 65% .

No entanto, os dados sobre quais pacientes se beneficiarão não são tão claros. "Esses medicamentos nos dão mais opções e representam o cenário terapêutico em rápida evolução no câncer de mama triplo-negativo, mas também deixam muitas perguntas sem resposta sobre o PD-L1 como biomarcador", disse o Dr. Yuan.

Considere dois estudos recentes de fase 3 que avaliaram o atezolizumabe: IMpassion130 e IMpassion131. No IMpassion130 , os pacientes com tumores positivos para PD-L1 apresentaram sobrevida global mediana significativamente maior com atezolizumabe + nab-paclitaxel (25,0 meses) em comparação com o nab-paclitaxel isolado (15,5 meses). Assim como a tendência observada nos dados do Trop-2 sobre sacituzumabe govitecano, todos os pacientes sobreviveram mais tempo com atezolizumabe + nab-paclitaxel (21,3 meses) vs. com nab-paclitaxel isolado (17,6 meses), independentemente do estado de PD-L1. No entanto, no IMpassion131, nem a sobrevida livre de progressão nem a sobrevida global aumentaram significativamente no grupo positivo para PD-L1, que recebeu atezolizumabe + paclitaxel vs. nab-paclitaxel isolado: a sobrevida livre de progressão foi de 5,7 meses vs. 6,0 meses, respectivamente, e a sobrevida global foi de 28,3 vs. 22,1 meses.

"Não está claro por que esse estudo não conseguiu demonstrar melhora significativa na sobrevida livre de progressão com o acréscimo de atezolizumabe ao paclitaxel", disse a Dra. Rita. "Talvez a descoberta negativa tenha a ver com a forma como o ensaio foi conduzido ou talvez o PD-L1 não seja um biomarcador confiável do benefício da imunoterapia."

Esforços contínuos para compreender o câncer de mama triplo-negativo

Dada a diversidade do câncer de mama metastático triplo-negativo e a ausência de alvos moleculares claros, os pesquisadores estão explorando uma série de estratégias terapêuticas, além de conjugados de anticorpo e medicamento, e imunoterapias.

Quanto aos oncogenes, os pesquisadores estão investigando mutações comuns no câncer de mama triplo-negativo. Cerca de 11% dos tumores de mama triplo-negativos, por exemplo, carregam mutações de linhagem germinativa em BRCA1 e BRCA2 . Esses tumores podem ter maior probabilidade de responder a agentes de platina e inibidores de PARP, como o olaparibe, aprovado pela FDA . Em um estudo de fase 3 , os pacientes com câncer de mama metastático negativo para HER2 e com mutação BRCA germinativa que receberam o inibidor PARP apresentaram sobrevida livre de progressão mediana 2,8 meses maior e um redução de 42% no risco de progressão da doença ou de morte em comparação com aqueles que receberam quimioterapia padrão.

Quanto às vias de sinalização, a via da fosfoinositídeo 3 (PI3) quinase/AKT/mTOR tem sido alvo de vários ensaios clínicos. A desregulação da sinalização por meio da PI3 quinase e a via de sinalização de AKT ocorre em 25% a 30% dos pacientes com câncer de mama triplo-negativo avançado, e os inibidores de AKT demonstraram aumento de sobrevida nesses subconjuntos de pacientes. Os dados mostram, por exemplo, que o acréscimo de capivasertibe à terapia de primeira linha com paclitaxel em pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo aumentou a sobrevida global (19,1 meses vs. 12,6 com placebo + paclitaxel) com melhores resultados de sobrevida em pacientes com tumores alterados por PIK3CA/AKT1/PTEN.

Mas há mais para aprender sobre o tratamento do câncer de mama metastático triplo-negativo. "As recaídas tendem a ocorrer no início da evolução da doença, e alguns tumores são inerentemente resistentes à quimioterapia desde o começo", disse o Dr. Charles Shapiro, oncologista clínico da Icahn School of Medicine em Mount Sinai, Nova York. "Compreender as causas da resposta e resistência aos medicamentos em pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo representa o Santo Graal."

A Dra. Rita concordou, observando que o avanço dos tratamentos para o câncer de mama triplo-negativo dependerá da identificação dos principais fatores que levam à metástase. "Para o câncer de mama triplo-negativo, ainda estamos tentando elucidar os melhores alvos moleculares, enquanto, ao mesmo tempo, tentamos identificar biomarcadores robustos para prever o benefício das terapias que já temos disponíveis", disse ela.

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