COMENTÁRIO

Covid-19, obesidade, diabetes e câncer: o que todos têm em comum?

Dr. Fabiano M. Serfaty

Notificação

11 de março de 2021

Travis Christofferson é mestre em ciência pela South Dakota School of Mines and Technology com graduação em biologia molecular no Honors College – Montana State University. Atualmente, Travis é escritor científico em tempo integral, tendo publicado livros como Tripping Over the Truth; Curable; e Ketones, The Fourth Fuel: Warburg to Krebs to Veech. Ele também fundou uma instituição beneficente contra o câncer, a Foundation for Metabolic Cancer Therapies. Tive a oportunidade de conversar com ele e compartilho com os colegas os principais trechos da entrevista.

Dr. Fabiano M. Serfaty: Estamos passando por várias epidemias ao mesmo tempo, a de novo coronavírus e a conhecida epidemia de doenças crônicas como obesidade, câncer, diabetes e hipertensão. As evidências são claras; mostram que a presença dessas doenças está relacionada com aumento na mortalidade em pacientes com covid-19. Há uma relação metabólica e mitocondrial entre todas estas epidemias?

Travis Christofferson: A pandemia de covid-19 revelou a forte associação entre a disfunção metabólica, subjacente à maioria das doenças crônicas, e o sistema imunológico de uma forma que até agora não havia sido avaliada.

A maioria das doenças crônicas parece estar centrada na resistência insulínica. Quando um paciente desenvolve resistência insulínica, todo o seu metabolismo funciona com menos eficiência. A situação é grave, visto que mais da metade da população mundial apresenta resistência à insulina. [1] A resistência à insulina e o diabetes de fato exercem influência no desenvolvimento da maioria das doenças crônicas.

É como se a empresa que fornece energia elétrica a uma cidade começasse a reduzir lentamente sua produção de energia. Com o tempo, as luzes da cidade ficariam mais fracas, os produtos essenciais seriam fabricados mais lentamente e o lixo levaria mais tempo para ser coletado, porque a energia também é necessária para processar o lixo, ou seja, tudo na cidade fica mais lento e funciona com menos eficiência, simplesmente porque não há energia suficiente. A mesma coisa acontece no corpo de um paciente com resistência à insulina à medida que esta resistência progride; os pensamentos e as memórias são processados mais lentamente, o potencial antioxidante dentro das células diminui, a produção de neurotransmissores, como a serotonina e a dopamina, é reduzida e o sistema imunológico começa a trabalhar com mais dificuldade. A resistência à insulina é uma condição patológica em cadeia em todo o sistema humano. Quando entendemos isso, ficam claros os caminhos metabólicos em comum, que fazem com que a obesidade e o diabetes tipo 2 sejam fatores de risco para todas as doenças crônicas e infecções virais, como a covid-19.

Dr. Fabiano M. Serfaty: Esta relação comum também pode nos fazer pensar sobre o uso de medicamentos para tratar estas doenças crônicas, que podem ser úteis no tratamento da covid-19, como a metformina. Como você avalia isso?

Travis Christofferson: Este é um tópico fascinante e que, de alguma forma, é excluído em muitos grupos que estudam a covid-19. Junto com as doenças crônicas, a idade é um dos principais fatores de risco de mortalidade na covid-19. Recentemente, vários estudos demonstraram uma redução substancial da mortalidade entre pacientes com diabetes tipo 2 que utilizavam metformina. [2] Isso sugere que, além do controle glicêmico, a metformina pode ter um efeito protetor contra o agravamento da covid-19.

A metformina também parece retardar o envelhecimento. Algo que já foi demonstrado e publicado que o uso da metformina melhora a resistência à insulina e aumenta a expectativa de vida em metazoários. Um corpo em idade avançada é como a metáfora da nossa cidade na questão anterior, todas as funções vitais diminuem e tudo começa a piorar: as ruas estão desmoronando; o lixo está se acumulando, pois não está sendo coletado com eficiência; e as "usinas elétricas" (fontes de energia) estão funcionando com menos eficiência. A metformina desencadeia uma resposta celular que parece revitalizar a funcionalidade celular central: a "usina" (mitocôndrias) começa a funcionar melhor e as células-tronco ficam menos exauridas. Com esses sistemas centrais funcionando com mais eficiência, outros sistemas celulares começaram a atingir o equilíbrio, a inflamação consequentemente diminui e a função do sistema imunológico melhora substancialmente.

É muito curiosa a forma como a maioria das instituições relacionadas com saúde enxerga o envelhecimento. Parece que há um viés cognitivo arraigado em relação ao envelhecimento – simplesmente a maioria das pessoas não o considera uma doença. Nós aceitamos de forma submissa e equivocada que o envelhecimento está na categoria de fatores inevitáveis e a maior parte do dinheiro da pesquisa vai para doenças individuais, em vez de terapias antienvelhecimento. No entanto, os dados são claros que analisar os cuidados de saúde e focar em cada doença individualmente é uma estratégia equivocada; por exemplo, se amanhã fosse desenvolvida uma pílula que curasse o câncer, a vida humana seria prolongada em menos de três anos, pois a vasta maioria dos tumores ocorre na população idosa e a grande maioria desses pacientes apresenta doenças crônicas concomitantes que estão em progressão.

Por outro lado, qualquer intervenção terapêutica que retarde o envelhecimento diminuirá o risco de todas as doenças crônicas e melhorará a saúde da população de maneira significativa. Isso não significa que não devemos tentar desenvolver terapias para doenças individuais, mas que devemos alocar mais recursos em grandes estudos clínicos focados em terapias antienvelhecimento – os dados sugerem fortemente que o potencial de retorno sobre o investimento é muito maior sob uma perspectiva de saúde pública.

Na minha opinião, os avanços no tratamento de doenças individuais, como câncer, doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2, provavelmente virão de terapias focada no retardo do envelhecimento. E a razão para isso é que o avanço da idade é o maior fator de risco de todas essas doenças, incluindo a mortalidade por covid-19.

Dr. Fabiano M. Serfaty: Você fundou um projeto beneficente para o tratamento do câncer, a Foundation for Metabolic Cancer Therapies , um trabalho único no mundo com foco em terapias metabólicas que podem ajudar no tratamento do câncer. Você pode nos explicar melhor este trabalho?

Travis Christofferson: Quando eu estava pesquisando e escrevendo um dos meus livros, o "Tipping Over the Truth", [3] em 2013, duas coisas aconteceram: primeiro, estava se tornando cada vez mais evidente que o metabolismo da célula cancerosa era um alvo terapêutico subestimado e, em segundo lugar, muitas das terapias metabólicas potenciais contra o câncer que se mostravam promissoras pré-clinicamente caíram em um purgatório financeiro – medicamentos genéricos como a metformina, que mostraram potencial e intervenções dietéticas terapêuticas como a dieta cetogênica. O problema é de incentivos financeiros, uma vez que a grande maioria do dinheiro de pesquisa vai para a descoberta de novos medicamentos que possam ser patenteados.

Isso é bom por um lado, por ser uma tremenda fonte de inovação, mas ruim por outro, já que terapias promissoras não patenteáveis são deixadas para trás. Simplesmente não há incentivo para fazer testes clínicos em larga escala com medicamentos genéricos e intervenções alimentares, porque o investimento não pode ser recuperado. O problema, ironicamente, é que as terapias são muito baratas. Quando comecei a Foundation for Metabolic Cancer Therapies, em 2013, havia pouco interesse de grandes instituições em fazer esses testes, mas isso mudou à medida que a importância do metabolismo no câncer atraiu cada vez mais atenção.

Agora, estamos ajudando a financiar uma proposta para o maior ensaio clínico até o momento sobre dieta cetogênica no tratamento do glioblastoma multiforme no Cedars Sinai. Vimos esse mesmo tema se desenrolar em uma escala de tempo menor com a covid-19. Por causa da devastação causada pelo vírus, existe um esforço sobre-humano para encontrar qualquer terapia que funcione contra o SARS-CoV-2. Medicamentos baratos e não patenteados, que poderiam ser reaproveitados, e suplementos nutricionais tendem a acumular uma infinidade de dados observacionais e de tipo de associação.

Esses fármacos baratos e suplementos quase nunca conseguem superar os obstáculos e o esforço necessário para que passem a ser recomendados por um órgão oficial, onde os produtos farmacêuticos patenteados têm apoio total para realizarem os ensaios clínicos necessários para superarem esses obstáculos e se tornarem parte da recomendação de um órgão oficial.

Dr. Fabiano M. Serfaty: No livro "Tripping over the Truth" [3] você explica como a quimioterapia começou e por que o The Cancer Genome Atlas Program não provou que o câncer é uma doença genética. Você pode resumir, com base nas evidências científicas que estudou ao longo dos anos, as ideias de seu livro?

Travis Christofferson: Quando você olha para a história da humanidade com o câncer, algo fica claro: a intervenção terapêutica seguiu o entendimento da biologia básica da célula cancerosa. Quando Rudolf Virchow demonstrou que o câncer era um crescimento celular descontrolado, a estratégia terapêutica era direcionar a divisão celular. Isso levou ao advento de drogas tóxicas que visavam diretamente a redução da divisão celular.

O primeiro quimioterápico foi descoberto acidentalmente durante a Segunda Guerra Mundial, quando os alemães bombardearam navios dos Aliados no porto de Bari, na Itália. Um dos navios no porto continha uma pilha de estoque de gás mostarda, que foi liberado quando o navio foi destruído. Uma nuvem de gás mostarda flutuou pelo porto e sobre uma cidade próxima, matando mil soldados e civis. Amostras de tecido das vítimas foram enviadas de volta para os Estados Unidos e as análises revelaram que havia uma "depleção marcada no tecido linfoide". Isso despertou a sedutora ideia de que, talvez o gás mostarda pudesse ser usado para combater o linfoma. Quando o composto foi testado em pacientes, provocou remissão passageira, desencadeando uma corrida para encontrar agentes semelhantes que visavam a divisão celular, e assim nasceu a era da quimioterapia. Mas essa estratégia atingiu todo o seu potencial no final dos anos 60. Então, na década de 70, uma série de experimentos estabeleceram a Teoria da Mutação Somática do câncer – uma teoria que descreve a origem e propagação do câncer impulsionada por uma série compreensível e consistente de mutações no DNA que religam a célula para adquirir as características marcantes e específicas do câncer. Orientada pela Teoria da Mutação Somática, a estratégia terapêutica das empresas farmacêuticas mudou instantaneamente.

A era da oncologia direcionada foi iniciada de maneira muito ambiciosa pela indústria farmacêutica. A maioria imaginava que esta era amplamente nova estratégia da oncologia direcionada, levaria rapidamente a curas reais do câncer em 5 a 10 anos. Infelizmente, isso não aconteceu. O fato é que a era da oncologia direcionada produziu resultados decepcionantes.

O The Cancer Genome Atlas (TCGA) Program, iniciado em 2006, desvendou o porquê: O genoma da célula cancerosa revelou-se extraordinariamente heterogêneo – existem poucas mutações comuns de um paciente para outro para o mesmo tipo de câncer (heterogeneidade intertumoral). E, pior, há até um grau chocante de variação mutacional de célula para célula em um único paciente (heterogeneidade intertumoral). Essa revelação não só tem implicações terapêuticas importantes, mas também levantou novas questões com relação à descrição teórica dominante sobre a causa do câncer: a Teoria da Mutação Somática.

Na mente de muitos pesquisadores na área do câncer, os dados revelados pelo TCGA destruíram a Teoria da Mutação Somática. Por si só, um número crescente de pesquisadores do câncer afirma que a Teoria da Mutação Somática não oferece mais uma explicação abrangente da biologia básica do câncer. Mais uma vez, parece que estamos vivendo um ponto de virada histórico na biologia do câncer, no sentido de reexaminar a importância das mudanças metabólicas e epigenéticas que podem preencher as lacunas expostas no TCGA. Agora, novas classes de medicamentos estão sendo desenvolvidas para atingir as mudanças epigenéticas e metabólicas dentro da célula cancerosa e uma nova era na oncologia começou novamente.

Dr. Fabiano M. Serfaty: Recentemente, foi publicado um relato de caso descrevendo um paciente com linfoma que entrou em remissão após a infecção por SARS-CoV-2. [4] Na história da medicina há algum caso semelhante relacionado com vacinas e remissão do câncer? Qual é a sua suposição para esse fato?

Travis Christofferson: De fato, muitos pacientes com câncer que adquiriam infecções terríveis para tentar combater seus tumores foram descritos na literatura por mais de um século. [5] Antes que a técnica cirúrgica estéril fosse desenvolvida, foi documentado que alguns desses pacientes, uma vez que se recuperaram da infecção, apresentaram remissões incríveis e inexplicáveis do câncer. Uma vez que a técnica cirúrgica estéril foi amplamente adotada, esses casos começaram a desaparecer da literatura. O campo como um todo rejeitou essas observações, porque era amplamente aceito na época que o sistema imunológico e o câncer não se correlacionavam.

Alguns oncologistas ousados, no entanto, não aceitaram isso. William Coley foi um desses oncologistas, ele acreditava veementemente que essas remissões sugeriam que o sistema imunológico tinha um papel a desempenhar no câncer. Ele desenvolveu as "Toxinas Coley", uma combinação de toxinas bacterianas que provocavam uma poderosa resposta imunológica nos pacientes. Com suas toxinas, Coley foi capaz de alcançar remissões duradouras em vários pacientes com câncer, mas, por uma série de motivos, seu trabalho foi amplamente rejeitado. Agora sabemos que ele estava no caminho certo.

O livro de 2018, The Breakthrough, oferece um relato maravilhoso da história de Coley, que levou à descoberta de uma nova classe de imunoterápicos por James Allison. Esta história é mais um exemplo de como suposições dogmáticas têm dificultado a pesquisa do câncer.

Os pesquisadores agora sabem que o sistema imunológico tem um papel a cumprir. A interessante nova classe de medicamentos que são os inibidores de checkpoint é um exemplo notável de prova de princípio na abordagem que controlar o sistema imunológico para combater o câncer, dando início a uma nova era de imunoncologia. À medida que os pesquisadores aprendem mais sobre a relação entre a célula cancerosa e o sistema imunológico, a oncologia imunológica só evolui tendo em vista que está é uma abordagem promissora para o tratamento do câncer.

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