As vacinas enfrentam o desafio das variantes

Mônica Tarantino

Notificação

5 de março de 2021

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O surgimento de novas linhagens do SARS-CoV-2 não será uma prova fácil para as vacinas contra a covid-19. Mas cientistas em todo o mundo já estão reunindo dados para avaliar o possível impacto de variantes do novo coronavírus sobre a proteção oferecida pelos imunizantes em uso ou em processo de aprovação.

Antes de avançar nessa discussão, porém, é preciso lembrar que mutações são absolutamente esperadas no processo evolutivo de um vírus. Para se ter ideia, de acordo com o mais recente boletim epidemiológico publicado pela Organização Pan-Americana da Saúde (Opas), em 26 de janeiro, mais de 414.575 sequências genômicas de mutações foram compartilhadas até a data por meio de bancos de dados de acesso público. Dentre tantas, algumas são consideradas preocupantes. As variantes de atenção (VOC, do inglês, variants of concern) são alvo de estudos porque portam uma ou mais mutações com potencial para alterar desfechos clínicos. Podem, por exemplo, tornar o vírus mais transmissível ou causar quadros mais graves da infecção.

Mas o que se sabe até agora sobre o impacto dessas variantes no desempenho das vacinas? Ainda pouco, mas novas informações começam a surgir. Uma das variantes que preocupa é a B.1.1.7, identificada no Reino Unido em outubro de 2020. Em janeiro deste ano, especialistas no Reino Unido relataram que ela pode estar associada a um risco maior de morte em comparação com outras linhagens, mas ainda serão necessários mais estudos para confirmar esta suspeita. De acordo com mais recente boletim epidemiológico da Organização Mundial de Saúde (OMS), baseado em dados compilados até 28 de fevereiro, a variante B.1.1.7 já foi detectada em 106 países do mundo.

Outra variante de atenção foi detectada na África do Sul. Chamada de B.1.351, ela foi identificada no início de outubro de 2020 e tem alterações em comum com a variante do Reino Unido. Mais uma linhagem que se mostra preocupante é a P.1, detectada inicialmente em viajantes oriundos de Manaus (AM) testados em triagem de rotina em um aeroporto no Japão, no início de janeiro. Além de maior transmissibilidade, dados publicados esta semana indicam que a P.1 tem mutações adicionais que podem aumentar a capacidade do vírus de escapar dos anticorpos formados em infecção prévia.

Por enquanto, apenas as variantes B.1.1.7 (Reino Unido), B.1.351 (África do Sul) e P.1 (Brasil) compõem a lista de VOCs da OMS. Sabe-se que as três compartilham a mesma mutação N501Y, que fortalece a ligação entre a proteína da espícula (spike, em inglês) e atua na ligação do vírus com o receptor ACE-2, encontrado nas células humanas. Outra mutação, a E484K, está presente nas variantes B.1.351 (África do Sul) e P.1 (Brasil). De acordo com os Centers for Disease Control and Prevention (CDC), as evidências indicam que esta mutação pode afetar a neutralização do vírus por anticorpos fabricados pelo organismo.

Vacinas vs. variantes

Sob a pressão das mudanças em tempo real, os cientistas se empenham em esclarecer se a doença causada pelas novas variantes difere daquela associada a outras cepas que circulam atualmente, se pode ser mais branda ou mais grave. Ainda não há dados conclusivos sobre o impacto dessas variantes nos tratamentos ou se são igualmente detectáveis pelos testes existentes, por exemplo.

"As vacinas estão no centro das esperanças da humanidade para conter o avanço do novo coronavírus e é natural que esse questionamento desperte tanta preocupação", observa o Dr. Celso Granato, infectologista, pesquisador especializado em virologia e diretor-médico do Grupo Fleury.

Até o momento, estudos feitos com o soro de pessoas vacinadas estão mostrando uma certa diminuição na neutralização das variantes. Começando pela situação dos imunizantes já aprovados e em administração no Brasil, estudos com a vacina de Oxford/AstraZeneca apontaram eficácia de 75% contra a variante B.1.1.7 (Reino Unido). Porém, a mesma vacina foi significativamente menos eficaz contra a B.1.351 (África do Sul). De acordo com o governo sul-africano, um estudo conduzido no país pela Univeristy of Witwatersrand, de Joanesburgo, com 2.000 voluntários com idade em torno de 31 anos revelou proteção mínima contra a doença de leve a moderada causada por infecção com a variante sul-africana, o que teria levado à suspensão do uso do imunizante naquela região. A eficácia contra casos graves não pode ser medida porque os voluntários do estudo eram de baixo risco, mas observou-se que nenhum participante precisou ser hospitalizado, teve doença grave ou morreu. A variante é responsável pela maioria dos casos na África do Sul.

Em nota, a farmacêutica AstraZeneca defendeu seu produto e afirmou que "a atividade neutralizante de anticorpos é equivalente à de outras vacinas contra covid-19 que mostraram funcionar contra doenças mais graves, especialmente quando o intervalo de dosagem é otimizado para 8 a 12 semanas".

Quanto à CoronaVac – hoje a vacina administrada em nove a cada 10 doses aplicadas no Brasil, de acordo com a secretária de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia de São Paulo, Patrícia Ellen da Silva –, o que se sabe em relação às variantes também é pouco. A reportagem de Medscape solicitou mais de uma vez informações ao Instituto Butantan sobre estudos ou dados relacionados à eficácia contra as variantes, mas não obteve resposta até o fechamento desta reportagem. No entanto, em entrevista coletiva concedida em 17 de fevereiro, na cidade de Serrana, no interior de São Paulo, o Dr. Dimas Covas disse que a vacina produzida por Sinovac/Instituto Butantan já foi testada na China contra as variantes B.1.1.7 (Reino Unido) e B.1.351 (África do Sul), com bons resultados.

"Agora nós estamos testando aqui no Butantan contra essa variante de Manaus", disse ele na coletiva.

Em Serrana, toda a população da cidade (30 mil habitantes) será vacinada com a CoronaVac para analisar o impacto da vacinação na taxa de infecção por SARS-CoV-2.

"Entre todas as vacinas que estão sendo usadas no momento, a vacina de vírus inativado, como essa que o Butantan fez, é a que tem menor probabilidade de ser afetada pela variante", reforçou o diretor na ocasião.

Para especialistas independentes, a CoronaVac pode ter vantagens e desvantagens à luz das variantes de atenção.

"Vacinas como esta, feitas com vírus inativado e com uma quantidade determinada de proteínas que não se multiplicam no organismo, tendem a apresentar uma longevidade menor. No ano seguinte, pode ser necessário vacinar novamente mesmo que o vírus não tenha mutado", disse ao Medscape o virologista Dr. Celso Granato. "Pelo lado positivo, ela induz a produção de anticorpos contra várias partes do vírus, mas ainda não sabe em qual intensidade".

De todo modo, é preciso esperar os resultados de estudos em andamento. Dados preliminares de um estudo brasileiro que investigou os efeitos da P.1 na eficácia das vacinas não soam muito animadores. Publicado na plataforma de pre-print (sem revisão dos pares) do periódico The Lancet no dia 1 de março, o trabalho comparou a atividade neutralizante de anticorpos presentes no plasma de oito voluntários contra a variante P.1. Todos os voluntários receberam as duas doses da vacina há cerca de cinco meses. O que os pesquisadores viram até agora é que os níveis de anticorpos neutralizantes ficaram abaixo do limite de detecção no caso da variante P.1. De acordo com os autores, uma dose de reforço da vacina poderá ser necessária para barrar a variante P.1. e outras.

"Pode ser que seja verdade, mas ainda é muito cedo para tirar conclusões. O estudo é muito pequeno, com apenas oito pacientes, ainda não está publicado, e faltam análises estatísticas", ponderou o Dr. Celso Granato.

Fora do portfólio brasileiro até agora, a vacina de Pfizer/BioNTech, que usa a plataforma de RNAm, está sendo analisada por uma equipe internacional de pesquisadores que combinou mutações das variantes B.1.1.7 (Reino Unido) e B.1.351 (África do Sul) em um adenovírus. O mix de variantes produzido pelos cientistas foi testado no soro de 20 participantes de um ensaio clínico em andamento que tomaram duas doses da vacina BNT162b2 de duas a quatro semanas antes. As provas foram realizadas com a versão original do SARS-CoV-2 e com variantes.

Segundo os autores, de forma consistente com dados recentes, este imunizante conseguiu neutralizar as cepas com as mutações, mas o efeito contra as mutações da variante B.1.351 (África do Sul) foi "ligeiramente inferior" àquele observado contra as mutações da variante B.1.1.7 (Reino Unido). O estudo pode ser acessado no periódico Nature . Segundo os pesquisadores, são necessários mais dados clínicos para se ter certeza sobre a eficácia da vacina contra as variantes de atenção. Pfizer e BioNTech também discutem com as autoridades reguladoras dos Estados Unidos e da Europa as condições para o registro de uma nova formulação de sua vacina anticovídica, baseada na variante B.1.351 (África do Sul).

"Vamos avaliar um segundo reforço no regime atual, bem como nos preparar para uma potencial adaptação rápida da vacina para tratar de novas variantes que possam escapar da versão atual. Tecnicamente, nossa plataforma permite desenvolver vacinas de reforço dentro de semanas, caso necessário", disse Ugur Sahin, CEO e Co-Fundador da BioNTech.

Sobre o imunizante da Moderna, que também usa a plataforma de RNAm, evidências preliminares de publicações ainda sem revisão por pares sugerem que a vacina mRNA-1273, atualmente usada nos Estados Unidos, seria menos eficaz contra a variante sul-africana, mas estudos adicionais são necessários. O que os dados preliminares apontam, tanto no caso da Moderna (RNAm) e da vacina de Janssen/Johnson&Johnson (feita com vetor viral não replicante), é uma queda na eficácia global e a diminuição da quantidade de pessoas sem sintomas de covid-19. Mas os dados disponíveis até o momento não apontaram qualquer aumento na quantidade de casos graves e mortes, o que é uma ótima notícia.

Para a imunologista e pesquisadora Dra. Gláucia Vespa, da Academic Research Organization (ARO) do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Albert Einstein, em São Paulo, se a vacina continua protegendo das formas graves da doença, ela cumpre sua missão muito bem. Mas se os estudos demonstrarem queda de eficácia nesse aspecto, é possível que as pessoas precisem ser rapidamente revacinadas com imunizantes adaptados ou tomar uma dose adicional. Doses de reforço, na verdade, podem ser administrada por mais de uma razão.

"Ainda não sabemos, mas pode ser que precisemos de doses de reforço com ou sem variantes", explica a pesquisadora, que coordena projetos como os testes de fase 3 no Brasil com a Covaxin, da indiana Bharat Biotech (feita com vírus inativado, como a CoronaVac).

"Os pesquisadores estão trabalhando para tentar antecipar futuros problemas", resumiu.

Segundo a OMS, novos estudos e o monitoramento da evolução do SARS-CoV-2 e suas variantes são imprescindíveis para o conhecimento da eficácia das vacinas contra novas linhagens. A organização mantém a recomendação para que a vacinação prossiga, mesmo na presença de mutações regionais. A tese é: melhor ser vacinado do que não ser. Mesmo que a proteína da espícula (spike) do novo coronavírus tenha se modificado, a OMS considera que as vacinas já aprovadas estimulam a produção de anticorpos contra esta proteína em sua forma original, além de desenvolverem uma resposta celular. Se não permitem o reconhecimento completo da proteína modificada, conferem alguma proteção ao bloquear outras partes da variante viral que continuam iguais.

"De modo geral, precisamos ser cautelosos. Nunca se teve tanta informação tão rápido. Nunca fizemos uma vacina e ficamos olhando todas as variantes do vírus com uma lupa. Por isso precisamos ter muito cuidado também na interpretação dos dados, para não gerar pânico ou achar que as vacinas não vão funcionar", disse a Dra. Gláucia. 

Plataformas ágeis

A adaptação das vacinas às variantes de atenção se dá de modo diverso em cada plataforma utilizada para a produção de imunizante.

"No caso das vacinas de vírus inativado, como a CoronaVac, é preciso cultivar os vírus variantes em grande quantidade e fazer no final uma mescla. Todas as outras vacinas em utilização hoje, seja as que usam vetor de adenovírus ou RNAm, terão de compor uma vacina que tenha o vírus original e mais as três variantes. Digamos que seria uma vacina tetravalente na mesma composição", explicou o Dr. Jorge Kalil, médico, professor da Universidade de São Paulo (USP) e pesquisador no Laboratório de Imunologia do Instituto do Coração (InCor), onde lidera o desenvolvimento de uma vacina contra o SARS-CoV-2.

"Na vacina que estamos desenvolvendo, também teremos que colocar as diferentes variantes no antígeno vacinal. É isso que deve ser feito para todas as plataformas. Pode demorar mais ou menos tempo, pois é preciso considerar também o que as agências regulatórias irão pedir de comprovação. Se pedirem testes com anticorpos que funcionem com todas as variantes, pode ser difícil, mas pode ser testado", disse o Dr. Jorge ao Medscape.

Aos olhos do pesquisador, o processo de produção de uma nova CoronaVac seria mais complicado do que sintetizar uma nova molécula de RNA, o que é feito por meio de engenharia molecular e sem precisar do cultivo de vírus. A vantagem das vacinas de instrução genética, como as que utilizam a plataforma de RNA mensageiro, é que dispensam a necessidade de crescer o vírus dentro de uma célula em um laboratório de nível 3 de segurança e depois purificar, inativar e fazer a vacina.

"É muito mais difícil e custoso do que chegar no computador, mudar a sequência, fazer novo RNA, transfectar e fazer em grande quantidade", disse a Dra. Gláucia Vespa.

Na Inglaterra, um time de cientistas da University of Oxford trabalha na adaptação da vacina desenvolvida em parceria com a AstraZeneca. A expectativa é ter uma nova versão pronta no início do outono na Inglaterra (setembro). Sobre o processo de adaptação, em entrevista ao canal CBS News, a designer-chefe de vacinas da University of Oxford, Dra. Sarah Gilbert, Ph.D., disse que os pesquisadores estão animados pelo fato de que a vacina em questão é relativamente fácil de ser adaptada. O imunizante de Oxford/AstraZeneca é feito com um vírus geneticamente modificado, como os adenovírus, para expressar proteínas características do SARS-CoV-2, induzindo a resposta imune do organismo.

Em entrevista à rede CBS de televisão, a Dra. Sarah Gilbert, disse que a forma de produção de seu imunizante permite escolher o antígeno (a proteína do vírus) contra o qual se quer fazer uma vacina e colocá-lo em uma plataforma que os pesquisadores chamam de plug and play, que permite aprontar vacinas modificadas contendo variantes em poucos meses.

Por fim, vale lembrar que só as vacinas não bastam. A obediência rigorosa e crescente das estratégias de mitigação da saúde pública, como vacinação, distanciamento físico, uso de máscaras, higiene das mãos, isolamento e quarentena, é essencial para limitar a propagação do SARS-CoV-2 e proteger a saúde pública.

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