Biomarcadores preveem resposta a inibidores de checkpoint imunológico

Roxanne Nelson

Notificação

25 de fevereiro de 2021

Os dados ainda são iniciais, mas pesquisadores identificaram mudanças genéticas em tumores que podem ser usadas para prever a eficácia de imunoterápicos em um determinado paciente.

"O principal desdobramento clínico deste trabalho é ser capaz de prever com mais acurácia a resposta do paciente à terapia com inibidor de checkpoint imunológico", disse ao Medscape o primeiro pesquisador, Dr. Kevin Litchfield, Ph.D., University College London Cancer Institute, no Reino Unido. "Nosso trabalho ainda é apenas em um ambiente de pesquisa, mas conseguimos de mostrar, com uma grande quantidade de pacientes e com validação separada em três coortes independentes, que um teste preditivo multivariável tem desempenho melhor do que os testes clínicos atuais."

A equipe descobriu que o número de mutações genéticas presentes nas células cancerosas foi o melhor preditor de resposta do tumor à imunoterapia com inibidores de checkpoint (ponto de controle) imunológico. Quanto maior o número de mutações, maior a probabilidade de o paciente responder à terapia.

Além disso, a expressão do CXCL9 foi considerada um fator crítico para uma resposta imune antitumoral efetiva. Uma expressão do CCND1 mais elevada foi associada à resistência do tumor, o que sugere que outros tratamentos podem ser mais efetivos para pacientes com esta mutação.

Dr. Kevin Lichtfield e colaboradores destacaram que, embora vários biomarcadores tenham sido associados à resposta do inibidor do checkpoint imunológico, faltam estudos em grande escala sobre a resposta com dados aprofundados de exoma completo e de transcriptoma.

"Esperamos que esta evidência abra caminho para estudos prospectivos validarem isso; nós já começamos a trabalhar na condução de um estudo prospectivo na Dinamarca", disse ele.

O estudo foi publicado on-line no periódico Cell.

Resposta e resistência

Os inibidores de checkpoint imunológico demonstraram atividade clínica sem precedentes em uma variedade de tumores, mas são efetivos apenas em alguns pacientes. Um estudo publicado no ano passado no periódico JAMA Network Open sugere que, embora aproximadamente 44% dos pacientes com câncer possam ser elegíveis para tratamento com algum dos inibidores de checkpoint imunológico disponíveis no mercado, apenas cerca de 13% responderão ao tratamento. Até agora, prever quais pacientes responderão bem ao tratamento tem sido um desafio.

Dr. Kevin Litchfield e colaboradores levantaram a hipótese de que uma análise pan-tumoral sistemática poderia ajudar a descobrir as características críticas subjacentes à resposta à imunoterapia. Com base em 12 estudos, os autores compararam dados de exoma/transcriptoma de 1.008 pacientes com sete tipos de câncer tratados com inibidores de checkpoint imunológico. Os tumores representados na análise foram: câncer urotelial metastático (N = 387), melanoma maligno (N = 353), câncer de cabeça e pescoço (N = 107), câncer de pulmão de células não pequenas (N = 76), carcinoma de células renais (N = 51), câncer colorretal (N = 20) e câncer de mama (N = 14). Os pacientes foram tratados com três classes de inibidores de checkpoint imunológico: anti-CTLA-4 (N = 155), anti-PD-1 (N = 432) e anti-PD-L1 (N = 421).

No geral, o biomarcador com o maior tamanho de efeito em todos os 12 estudos foi a carga mutacional do tumor clonal (TMB, sigla do inglês Tumor Mutational Burden) – ou seja, o número de mutações não sinônimas estimadas para cada célula cancerosa; razão de chances (OR, sigla do inglês Odds Ratio) de resposta completa/resposta parcial versus doença estável/doença progressiva de 1,74 –, que foi seguida de perto pelo TMB total (OR de 1,70). Para a categoria de marcadores de infiltração imune, a expressão de CXCL9 foi o preditor com o maior tamanho de efeito (OR de 1,67). Houve associações significativas para expressão de CD8A (OR de 1,45), assinatura de expressão do gene inflamado de células T (OR de 1,43; P = 2,5) e nível de expressão de CD274 (PD-L1) (OR de 1,32).

Os pesquisadores observaram que "CXCL9 é uma quimiocina crítica que se liga ao CXCR3 das células T, aumentando o recrutamento de células T CD8+ citotóxicas para o tumor, e promovendo a diferenciação de células T-helper tipo 1 (Th1) e Th17 CD4 inflamatórias".

Análises adicionais mostraram que os desfechos com o inibidor de checkpoint imunológico também foram influenciados pela perda de 9q34 (TRAF2) associada à resposta e amplificação de CCND1 associada à resistência.

"O valor clínico de testes preditivos mais acurados é o de permitir que os pacientes que provavelmente não responderiam aos inibidores de checkpoint imunológico possam receber tratamento alternativo ou opções de ensaio clínico mais rapidamente", disse o Dr. Kevin. "As taxas de resposta a um inibidor de checkpoint imunológico normalmente são < 50%, então a ausência de resposta é um grande desafio. Além disso, os pacientes podem ser poupados do risco adicional de toxicidade."

Comentando sobre a pesquisa, Michelle Mitchell, presidente executiva da Cancer Research UK, disse em um comunicado que "a nova pesquisa aprofundou nosso entendimento a respeito dessas questões, revelando novas táticas de desenvolvimento de medicamentos e abordagens de tratamento".

O estudo foi parcialmente financiado por Cancer Research UK, Royal Society, Wellcome Trust, Medical Research Council e Rosetrees Trust. O Dr. Kevin Litchfield tem uma patente pendente sobre carga indel e a resposta de ICP e recebeu de forma não associada ao trabalho submetido: honorários de palestrante sobre métodos diagnósticos da Roche, e financiamento de pesquisa da aliança CRUK TDL/Ono/LifeArc. Ele tem um papel de consultor na Monopteros Therapeutics. Vários coautores informaram relacionamentos com a indústria, conforme consta no artigo.

Cell. Publicado on-line em 27 de janeiro de 2021. Abstract

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