Reações adversas associadas a medicamentos usados no tratamento da covid-19

Roxana Tabakman

Notificação

25 de fevereiro de 2021

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Um estudo transversal com o objetivo de avaliar as reações adversas a medicamentos (RAM) em pacientes com covid-19 – verificadas por meio do sistema eletrônico de farmacovigilância do Brasil – revelou que, nos primeiros seis meses da pandemia, os principais medicamentos suspeitos de causar reações foram hidroxicloroquina (59,5%), azitromicina (9,8%) e cloroquina (5,2%).

A cloroquina e a hidroxicloroquina foram os únicos medicamentos associados a RAM grave. Homens (razão de chances ou odds ratio, OR, de 1,7; intervalo de confiança, IC, de 95% de 1,1 a 2,6; P = 0,02) e idosos acima de 65 anos (OR de 1,5; IC 95% de 1,01 a 2,6; P = 0,04) tiveram mais chances de apresentar RAM grave.

Os autores classificaram "reação adversa grave associada ao uso de medicamento" segundo os critérios do guia do International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), que define RAM grave como qualquer reação que resulte em morte, ameaça à vida, cause ou prolongue o tempo de internação hospitalar, resulte em incapacidade (persistente ou significativa), ou cause anomalia congênita. [1]

Pacientes que usaram hidroxicloroquina tiveram quase duas vezes mais chances de apresentar RAM grave do que aqueles que não receberam este medicamento. Os pacientes que fizeram o uso de cloroquina apresentaram quase seis vezes mais chances de apresentar RAM grave em comparação com os que não usaram este medicamento.

As reações adversas associadas ao uso de medicamentos mais relatadas foram: prolongamento do intervalo QT (33,6%), diarreia (7,4%), prurido (6,5%) e elevação das transaminases (6%). A maioria dos afetados foi do sexo masculino (59,7%) e a faixa etária mais atingida foi a de 45 a 64 anos (36,8%). Apenas a metade (53,3%) apresentou outras doenças ou fatores de risco como hipertensão, diabetes, doença cardiovascular com o uso concomitante de até quatro medicamentos.

Este "é o primeiro estudo brasileiro com os dados de notificação voluntária encaminhados ao Sistema Nacional de Farmacovigilância, onde foram identificadas as RAM associadas ao uso de medicamentos off-label ou sem indicação terapêutica aprovada para o combate da covid-19", disse ao Medscape José Romério Rabêlo Melo, especialista em Regulação e Vigilância Sanitária da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e doutorando no Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Ceará (PPGCF/UFC). Para as reações adversas associadas ao uso de medicamentos em pacientes de estudos clínicos a Anvisa mantém um outro sistema de informação.

Segundo José Romério, os dados do segundo semestre ainda não foram avaliados, mas as "análises muito preliminares indicam uma discreta tendência na redução das notificações com hidroxicloroquina e cloroquina como suspeitos de causarem RAM e de surgimento de notificações de suspeitas de RAM envolvendo corticoides de uso sistêmico e ivermectina".

De acordo com os autores do estudo, "apesar desses fármacos serem indicados para outras doenças, o uso nesta pandemia é experimental, e mesmo o uso compassivo pode representar riscos à saúde, devido ao potencial de causar reações adversas, principalmente o risco de cardiotoxicidade".

Incidência de reações adversas associadas ao uso de medicamentos por paciente

O sistema oficial de notificação de reações adversas associadas ao uso de medicamentos no Brasil é o VigiMed , e o estudo transversal foi baseado nos relatórios de segurança de casos individuais (ICSR, sigla do inglês Individual Case Safety Report). Com uma média de 1,6 RAM por paciente descrito, 56% de todas as reações adversas notificadas foram classificadas como graves e quase 4 a cada 10 reações foram classificadas como graves, foram "prolongamento do intervalo QT. O prolongamento do intervalo QT favorece o aparecimento de arritmias cardíacas, fibrilação ventricular, Torsade de Pointes e morte súbita cardíaca.

Os principais medicamentos suspeitos de provocarem essa reação foram cloroquina (48,4%), hidroxicloroquina (44,4%) e azitromicina (41,1%). Foi observado dose-dependência e gradiente positivo por faixa etária. Estes fármacos também foram os principais associados a aumento das transaminases, sendo que a faixa etária mais acometida foi a de 45 a 64 anos.

"Considero esta publicação de extrema relevância", disse ao Medscape o Dr. Haliton Alves de Oliveira Junior, Ph.D., que não participou da pesquisa. "Não apenas pelo fato de tratar de um assunto importante relacionado à pandemia e por se debruçar sobre o impacto do uso off-label de algumas medicações como profilaxia ou terapêutica para covid-19, mas também por reforçar o impacto que uma notificação devidamente feita ao sistema de vigilância nacional pode ter nas tomadas de decisão", acrescentou o Dr. Haliton, que é gerente de pesquisa de Responsabilidade Social do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e pesquisador do estudo Coalizão 5, que avalia hidroxicloroquina.

Os ICSR, no entanto, podem apresentar um certo grau de incerteza devido a problemas relacionados à qualidade da informação. "Um profissional bem capacitado identifica um tipo de reação e descreve elementos que facilitam a determinação da causalidade, de forma mais coerente e efetiva, alocando corretamente o par reação-medicamento, enquanto um profissional com menos capacitação pode deixar passar informações importantes sobre a reação e o uso de medicamento, o que vai dificultar a avaliação da causalidade, fragilizando assim a análise", afirmou José Romério.

Os autores também alertaram para a probabilidade de as reações adversas estarem de fato relacionadas com o fármaco não ser a mesma em todos os casos. Na avaliação das 631 reações adversas associadas ao uso de medicamentos identificadas nos 402 pacientes incluídos na análise, 87,2% registraram o nexo causal estabelecido como provável (19,8%) ou possível (67,4%). Apenas uma reação (0,2%) foi considerada como definida. Segundo os pesquisadores, na prática, poucas reações são consideradas "definidas". Isto se deve à complexidade da avaliação de uma relação causal entre um medicamento e uma reação adversa, e porque a própria doença compete com o medicamento como causa da reação.

Segundo o Dr. Haliton, os autores se propuseram a atuar com o que podiam. Eles "reconheceram que pode existir um aumento das notificações pela pandemia, e que não podem assumir que todas as reações adversas apresentadas sejam estritamente relacionadas com os medicamentos, na maioria das vezes é uma suspeita – não é possível afirmar com certeza. Eles também reconheceram as deficiências da base de dados da Vigimed, mas estruturaram um volume de dados considerável, com muito cuidado em obter as informações, foram muito felizes em definir os critérios de inclusão e as variáveis para tentar explicar com algum tipo de robustez a relação entre os eventos adversos e o uso da terapia".

O Dr. Haliton destacou também que é difícil extrapolar as estimativas do artigo para a população em geral, em função do baixo número de participantes, "mas é importante destacar que alguns dados do estudo condizem com os de outras grandes pesquisas, de ensaios clínicos randomizados feitos no Brasil e lá fora".

A maioria das reações adversas associadas ao uso de medicamentos observadas neste estudo já havia sido descrita em relação aos fármacos utilizados. Os dados mostram até mesmo que a equipe médica estava atenta a essas reações, visto que, em 81% dos casos, o medicamento foi suspendido do tratamento.

A Anvisa oferece um Painel de Notificações de Farmacovigilância que possibilita a consulta de dados relacionados com as notificações de suspeitas de eventos adversos de medicamentos e vacinas recebidas pela agência.

Os autores afirmam que os resultados reforçam a importância do monitoramento dos pacientes em uso de medicamentos off-label, da imediata notificação sobre a ocorrência de RAM e da análise sistemática dos dados por parte da Anvisa, porque a farmacovigilância pode contribuir para a revisão das bulas. Na bula da hidroxicloroquina, por exemplo, as alterações dos testes de função hepática são consideradas incomuns. Agora os pesquisadores alegam que é necessária uma maior vigilância dos efeitos hepáticos associados a este medicamento, visto que a população exposta atualmente é muito diferente da incluída nos estudos clínicos que levaram à aprovação da hidroxicloroquina.

O que os médicos devem fazer

"Nossos resultaram mostraram a necessidade de todos os profissionais de saúde e os próprios pacientes se comprometerem com a notificação da suspeita de reações adversas associadas ao uso de medicamentos, bem como que a importância da participação dos médicos nesse processo é imprescindível", disse José Romério.

Evidências prévias de que os médicos notificam pouco aos sistemas de farmacovigilância foram confirmadas neste estudo, no qual os médicos foram responsáveis pela notificação de apenas três casos de RAM. Esse dado reforça a importância de ampliar os treinamentos em farmacovigilância a todos os profissionais da saúde.

Uma publicação recente [2] estimou que, no Brasil, 68 de cada 100 profissionais de saúde já deixaram de notificar uma reação adversa associada ao uso de medicamentos. A região Sul foi a que mais concentrou esses profissionais subnotificantes, enquanto a região Sudeste apresentou o maior percentual de notificantes. Para este estudo das reações adversas associadas ao uso de medicamentos off-label usados para o tratamento da covid-19, os estados que mais enviaram casos foram São Paulo (53,4%), Rio de Janeiro (11,9%) e Rio Grande do Sul (9,2%); 11 estados permaneceram silenciosos.

Em um outro estudo, [3] os médicos foram os profissionais da saúde com o menor nível de conhecimentos, atitudes e práticas (CAP) sobre farmacovigilância, comparado com farmacêuticos e enfermeiras.

"De forma geral, os profissionais de saúde brasileiros têm um baixo nível de CAP em farmacovigilância", lamentou José Romério. "Parte dessa falha pode ter início na formação universitária, que ainda não incorporou a farmacovigilância às grades curriculares dos cursos. E, quando existem disciplinas como farmacoepidemiologia, elas têm menos de 2% de carga horária."

Ele ressaltou a importância de que, neste momento da pandemia, onde estão sendo utilizados diversos medicamentos off-label e a incidência desses eventos pode ser diferente da descrita na bula, os médicos notifiquem todos os casos suspeitos de reações adversas associadas ao uso de medicamentos, mesmo que não sejam graves ou já estejam referidas na bula.

"Os responsáveis por hospitais e centros de saúde devem fortalecer a política de segurança do paciente, criando um clima institucional a favor da notificação dos eventos adversos identificados em sua instituição."

As reações adversas associadas ao uso de medicamentos são consideradas um grave problema de saúde pública e contribuem para o aumento da morbimortalidade, tempo de internação e gastos para o paciente e para os sistemas de saúde.

Motivos para prescrever ou "desprescrever"

Na opinião do Dr. Luis Correia, cardiologista, professor-adjunto da Escola Bahiana de Medicina e diretor do Centro de Medicina Baseada em Evidências, o ponto principal é outro. "Nós, médicos, precisamos ter cuidado com a inversão do ônus da prova", disse ao Medscape.

"São drogas que não têm motivo para serem prescritas e não precisamos cultivar motivos para desprescrevê-las."

Ele toca o assunto no seu blog quando afirma, "fugimos do tema quando falamos dos potenciais efeitos adversos. Na ausência de benefício, usar como argumento o risco de tratamento viola a racionalidade do pensamento clínico. Segurança não é argumento para a prescrição. O argumento primário é eficácia. Ser seguro não justifica o tratamento. Assim como risco não é argumento para não prescrever, pois prescrevemos adequadamente muitas terapias de alto risco desde que haja um benefício justificável".

O Dr. Luis Correia e o José Romério Rabêlo Melo informaram não ter conflitos de interesses. O Dr. Haliton Alves de Oliveira Junior é pesquisador do estudo Coalizão 5, que avalia a hidroxicloroquina.

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