Para além da covid-19: o RNAm também pode tratar doenças?

Nick Tate

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24 de fevereiro de 2021

Nota da editora:  Veja as últimas notícias e orientações sobre a covid-19 em nosso Centro de Informações sobre o novo coronavírus SARS-CoV-2.

As vacinas anticovídicas da Pfizer e da Moderna puseram a tecnologia RNAm no mapa, trazendo provas reais de que este novo ramo da medicina oferece uma maneira viável de salvar vidas ao evitar as doenças infecciosas recém-identificadas.

Agora, os cientistas e pesquisadores estão procurando aproveitar o RNAm para um tentador propósito maior: tratar doenças crônicas.

Na última década, o RNAm (ácido ribonucleico mensageiro)surgiu como uma tecnologia promissora de próxima geração para criar uma nova classe de medicamentos para o tratamento de fibrose cística, doença cardíaca, doenças genéticas raras e até mesmo de alguns tipos de câncer.

Existem muitas barreiras científicas e regulatórias no caminho destes novos tratamentos com RNAm, cujo desenvolvimento provavelmente será mais complexo do que o das vacinas anticovídicas.

Mas a segurança e a eficácia das novas vacinas, bem como a velocidade vertiginosa com que foram criadas, têm evidenciado o potencial de outros tipos de uso medicinal para o RNAm, e o futuro parece promissor, dizem os especialistas.

"Agora que comprovaram seu valor com uma eficácia tão grande contra a covid-19, veremos vacinas de RNAm se multiplicarem diante de outras ameaças de doenças", disse o Dr. Amesh Adalja, médico especialista em novas doenças infecciosas do J ohns Hopkins Center for Health Security, nos Estados Unidos.

"Me parece que provavelmente veremos um duplo impacto do RNAm – um nas vacinas, para a prevenção de outras doenças infecciosas recém-identificadas, bem como nas vacinas terapêuticas que estão sendo estudadas contra o câncer, por exemplo – e outro nas doenças do estilo de vida e nas doenças crônicas".

Essa transição da utilização do RNAm – da prevenção para o tratamento – já está acontecendo; por exemplo:

O presidente da Moderna, Dr. Stephen Hoge, disse que o RNAm é promissor como agente terapêutico, por ser o que chamou de "software da vida".

"As células usam o RNAm para traduzir os genes do DNA em proteínas dinâmicas, que participam de praticamente todas as funções fisiológicas e todos os processos patológicos. As empresas de biotecnologia fazem algumas dessas proteínas como medicamentos, usando células geneticamente modificadas em suas fábricas. Mas, teoricamente, os tratamentos com RNAm podem ser usados para produzir proteínas no organismo – na prática, trazendo a fábrica de medicamentos para o interior do seu corpo", disse o Dr. Stephen.

"No final das contas, você poderia usar o RNAm para produzir qualquer proteína e talvez tratar quase todas as doenças", disse o Dr. Stephen em uma entrevista recente para C&EN . "Praticamente não há limites para o que se pode fazer."

Um dos principais focos da Moderna é a criação de novas "vacinas contra o câncer" individualizadas para os pacientes, que ampliam suas defesas imunitárias naturais, muitas vezes associadas a outros imunoterápicos. Contrariamente às vacinas tradicionais, que costumam ser usadas para prevenir doenças, estas novas vacinas são usadas para tratar as doenças.

Divisor de águas para a indústria farmacêutica?

Se a terapêutica com RNAm comprovar ser tão bem-sucedida quanto as vacinas anticovídicas, o RNAm pode transformar a indústria farmacêutica, do mesmo modo como as empresas de biotecnologia, como a Biogen e a Genentech criaram tratamentos com proteínas chamadas de "biológicos" na década de 80.

Estes tratamentos constituem agora o segmento de crescimento mais rápido da indústria farmacêutica, e alguns especialistas sugeriram que o RNAm pode tomar a dianteira.

As evidências preliminares são promissoras, e as vacinas anticovídicas abriram uma porta que parece prenunciar a aceleração da pesquisa e do desenvolvimento do RNAm como agente terapêutico.

Por exemplo, a BioNTech, parceira da Pfizer na fabricação de vacinas anticovídicas, lançou recentemente um novo estudo mostrando que o RNAm pode combater a esclerose múltipla.

A pesquisa, liderada pelo Dr. Ugur Sahin, médico e diretor executivo da BioNTech, descobriu que uma vacina com RNAm atenuou significativamente os sinais e sintomas da doença em camundongos gerados para apresentar a forma murina da esclerose múltipla. O estudo, publicado no periódico Science , também constatou que a vacina evitou a progressão da doença.

A vacina terapêutica continha a codificação da informação genética contra os antígenos que causam a esclerose múltipla, modelada de acordo com a estratégia utilizada nas vacinas anticovídicas, constituindo assim outra validação teórica que corrobora esta tecnologia.

Retrocessos no caminho do progresso

Mas há alertas. Nem todas as notícias recentes sobre o RNAm foram positivas. Para começar, nenhum dos tratamentos com RNAm sendo estudado foi conclusivamente validado em ensaios clínicos de segurança e eficácia da forma como as vacinas anticovídicas da Pfizer e da Moderna foram.

Em segundo lugar, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ainda tem de dar o sinal verde para qualquer um destes tratamentos.

Além disso, alguns testes preliminares de tratamentos com RNAm sofreram grandes reveses no seu percurso até a aprovação comercial.

Em janeiro, a CureVac informou resultados frustrantes de um ensaio clínico feito usando seu novo medicamento com RNAm para tratar o câncer de próstata. O medicamento CV9014 da empresa não aumentou a sobrevida de homens com câncer de próstata metastático nem interrompeu a progressão da doença, que eram os dois desfechos primários do estudo.

O cofundador da CureVac, Dr. Ingmar Hoerr, Ph.D., disse que os achados foram um contratempo temporário, observando que o CV9014 se mostrou seguro e que os testes pré-clínicos sugerem que pode ser eficaz se usado com imunoterápicos conhecidos como inibidores do ponto de controle (checkpoint). Estes medicamentos, como o Keytruda da Merck, o Opdivo da Bristol-Myers Squibb e o Tecentriq da Roche, não estavam no mercado quando o estudo CV9014 começou.

"Já estamos planejando iniciar, junto com a nossa parceira Boehringer Ingelheim, ensaios clínicos com RNAm associado a inibidores do ponto de controle", disse o Dr. Ingmar à publicação europeia Labiotech.

As duas empresas também estão fazendo parcerias com outra vacina prospectiva de RNAm para tratar o câncer de pulmão.

Mas o malogro da CureVac, que foi subsidiada por Bill Gates e pelo empresário alemão Dietmar Hopp, entre outros, é um lembrete de que o RNAm enfrenta entraves importantes como medicamento.

Isso é particularmente verdade ao criar tratamentos novos para os milhares de tipos diferentes de câncer, cada qual com seus próprios desafios.

O Dr. Maurie Markman, médico, afirmou que o tratamento com RNAm é promissor, mas ele insiste em solicitar cautela em paralelo ao otimismo gerado pelas vacinas anticovídicas da Moderna e da Pfizer.

"O tratamento do câncer é um universo diferente da prevenção do câncer por meio da inovação", observo Dr. Maurie, que preside o setor de medicina e ciência dos Cancer Treatment Centers of America, nos EUA.

"Infelizmente, estamos amarrados a termos simples como RNA, DNA e vacinas, e pensamos: 'bom, se podemos tratar um grupo de doenças, inclusive virais, e termos sucesso nessa área, não podemos usar a mesma tecnologia, a mesma estratégia e trabalhar em outra doença? E a resposta é: Com certeza devemos investigar, mas presumir que estamos diante de coisas comparáveis é problemático."

RNAm em destaque

O que é e como funciona o RNAm?

Atualmente, o termo que já foi obscuro é ubíquo, graças ao bombardeio de notícias sobre a pandemia de coronavírus. Uma simples busca no Google por "RNAm" retorna quase 80 milhões de links (cerca de um terço dos resultados da busca por "Lady Gaga", à guisa de comparação).

Essencialmente, o RNAm é uma molécula de cadeia única presente naturalmente em todas as nossas células. Identificado em 1961, o RNAm fornece instruções às células para a fabricação de proteínas de nossos genes, que são usadas como blocos de construção para as suas estruturas e funções fundamentais.

Sem muitas tecnicalidades, um segmento de DNA é copiado para um pedaço de RNAm que dá às nossas células comandos para fabricar determinadas proteínas, algumas das quais causam ou previnem doenças.

As vacinas anticovídicas, por exemplo, contêm o RNAm do coronavírus (que não pode causar infecção). Quando injetadas no músculo, nossas células "leem" e sintetizam a "proteína da espícula", que não é infectante, encontrada na superfície do vírus.

Isso faz com que o nosso sistema imunitário ataque estas proteínas inócuas e crie as ferramentas necessárias para identificar e matar o vírus caso nos infectemos mais tarde.

A tecnologia do RNAm não é nova. Os pesquisadores estão sondando os mistérios do RNAm – e desvendando o papel que podem desempenhar na doença – há décadas.

Na verdade, Moderna, BioNTech e CureVac já estavam estudando os potenciais benefícios clínicos do RNAm muito antes da pandemia de covid-19 ter trazido a oportunidade de aproveitar o RNAm para criar um novo tipo de vacina.

A razão pela qual o RNAm é tão promissor é o fato de combater a doença de forma totalmente diferente da maioria dos medicamentos no mercado.

Existem centenas de ensaios clínicos em vários estágios de testes com o RNAm como forma de prevenir ou tratar infecções e doenças crônicas, segundo o site ClinicalTrials.gov , o centro federal norte-americano de coleta e distribuição de informações sobre ensaios clínicos em andamento no mundo todo.

Entre os estudos com melhor perfil encontramos:

  • A Moderna fez parceria com a Merck em um ensaio clínico de tratamento combinado – utilizando uma vacina personalizada com RNAm junto com o imunoterápico Keytruda contra o câncer para pacientes com câncer de cabeça e pescoço ou câncer colorretal. Os resultados iniciais, apresentados em novembro passado, foram promissores;

  • a AstraZeneca está testando um novo tratamento com RNAm para a insuficiência cardíaca. A Translate Bio Inc. está estudando o RNAm para a fibrose cística;

  • a empresa de edição CRISPR, Intellia Therapeutics, está avaliando um tratamento com RNAm para a rara doença hereditária amiloidose por transtirretina; e

  • outras empresas estão avaliando a possibilidade de utilizar o RNAm para tratar tumores no pulmão, ovário, pâncreas, entre outros.

"Mudar toda a abordagem"

 

Em curto prazo, Dr. Amesh acredita que a verdadeira promessa do RNAm é para o combate às novas doenças infecciosas, como a covid-19, com vacinas seguras e eficazes que podem ser criadas e implementadas rapidamente.

"Acredito que, embora a maioria das pessoas não tenha ouvido falar da tecnologia de vacinas RNAm antes, trata-se de algo que muitos de nós que trabalhamos neste campo consideramos como uma forma de revolucionar o modo de criação de vacinas, especialmente aquelas que precisarem ser feitas rapidamente para um surto de doenças infecciosas emergentes", disse Dr. Amesh.

O pesquisador redigiu um grande relatório sobre as novas tecnologias de plataforma de vacinas há dois anos que evidenciaram a promessa do RNAm.

"As vacinas com RNAm são uma forma de realmente modificar a abordagem dos surtos de doenças infecciosas recém-identificadas, por serem tão simples de fazer", disse o especialista. "Basicamente, tudo que você precisa saber é qual é o seu patógeno e o alvo para o sistema imunitário; a seguir você faz o sequenciamento e a parte necessária do RNAm, e então injeta isso em alguém".

Mas o Dr. Amesh também acredita na probabilidade de a tecnologia do RNAm ganhar terreno no mundo das doenças crônicas não infecciosas.

"É importante lembrar que muito do interesse inicial no RNAm foi para o sequenciamento individualizado de tumores e, a seguir, a fabricação de vacinas contra esses tumores. Por exemplo, uma vacina personalizada contra o câncer de pulmão", disse Dr. Amesh.

"Então, creio que é aqui que vamos ver muito investimento nas vacinas com RNAm, porque isso é muito lucrativo, e também é aqui que precisamos desesperadamente de novas opções terapêuticas. Não sou oncologista, mas a ideia de que estas vacinas possam ser usadas para tratar o câncer – isso é algo que toda a oncologia tem buscado".

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Fontes:

  • Amesh Adalja, MD, senior scholar, Johns Hopkins Center for Healthy Security.

  • Maurie Markman, MD, president of medicine and science, Cancer Treatment Centers of America.

  • Moderna: "Moderna Pipeline," "Enabling Drug Discovery and Development," "Moderna Announces Clinical Updates on Personalized Cancer Vaccine Program."

  • C&EN: "Can mRNA disrupt the drug industry?"

  • The Guardian: "Is this the beginning of an mRNA vaccine revolution?"

  • Fierce Biotech.com: "BioNTech CEO applies COVID-19 vaccine's mRNA tech to multiple sclerosis."

  • Science: "A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis."

  • Fierce Biotech.com: "Boehringer pairs its lung cancer drug with a vaccine in $600M tie-up with CureVac."

  • Clinicaltrials.gov.

  • CureVac.

  • BioNTech.

  • YouTube: "How Moderna Makes and Delivers Personalized Cancer Vaccines," Moderna.

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