COMENTÁRIO

Com bilhões de anos, o lítio ainda tem um futuro terapêutico promissor

John Watson

Notificação

1 de fevereiro de 2021

Com seis décadas de carreira pesquisando e prescrevendo lítio – um tratamento há muito estabelecido para o transtorno bipolar –, o psiquiatra Dr. David Dunner tem diversas histórias sobre o difícil percurso deste tratamento até a aceitação geral, bem como sobre o cisma causado entre os colegas que se dedicam a uma abordagem psicanalítica clássica para tratar doenças mentais e aqueles que impulsionam a psiquiatria em direção a um futuro focado na biologia. Mas a história que ainda o faz coçar a cabeça em descrença, entretanto, passou na sua televisão.

Em 1976, começou a correr o rumor de que no próximo episódio da série Maude a personagem principal receberia o diagnóstico de transtorno maníaco-depressivo (como o transtorno bipolar era conhecido na época). Ainda mais interessante era que Maude receberia uma prescrição de lítio para tratar a doença. O Dr. David aguardou ansiosamente o momento, mas nunca aconteceu. Os produtores do programa, cedendo à pressão de psiquiatras preocupados, deixaram qualquer menção ao lítio na sala de edição.

"Eu achei assombroso que houvesse tanta preocupação a respeito da ascensão da psicofarmacologia como tratamento para transtornos mentais, e que a ideia de que isso seria enfatizado em um programa de TV popular tenha levado alguém a literalmente editá-lo", lembrou o Dr. David, atualmente diretor no Center for Anxiety and Depression, nos Estados Unidos.

Na minha opinião, esse é o medicamento mais efetivo de toda a psiquiatria... Dr. Nassir Ghaemi

O derradeiro sucesso do lítio acabou suprimindo o tabu em sua reputação. Ao oferecer a primeira terapia-alvo para tratar uma doença que apresenta evidente risco de morte, o lítio preveniu milhões de suicídios. Até a década de 90, estima-se que o uso deste medicamento tenha poupado ao sistema de saúde norte-americano quase 150 bilhões de dólares em gastos com hospitalização. O status do lítio como uma terapia padrão-ouro é evidente nas diretrizes do National Institute of Health and Clinical Excellence do Reino Unido, que o recomendam como um tratamento farmacológico de longo prazo em primeira linha para o transtorno bipolar.

"Na minha opinião, esse é o medicamento mais efetivo em toda a psiquiatria", disse o Dr. Nassir Ghaemi, médico, professor de psiquiatria e farmacologia na Tufts University e professor de psiquiatria na Harvard Medical School, nos EUA. "É o único medicamento que afeta a doença e não trata apenas os sintomas."

O transtorno bipolar continua sendo um enorme desafio clínico. A doença está listada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como a sexta causa mais comum de incapacidade no mundo. Ainda assim, o desejo de tratá-la com lítio parece estar diminuindo; as taxas de prescrição caíram tanto na Europa como nos EUA. Isso fez com que alguns indagassem se o lítio não estaria novamente sendo tirado de pauta.

Um tratamento fundamental encontra um pioneiro improvável

Ao contrário dos tratamentos criados em laboratório, o lítio existe desde o início dos tempos. Um dos três elementos gerados pelo Big Bang há cerca de 13,7 bilhões de anos – sendo o hélio e o hidrogênio os outros dois –, o lítio se distribui de forma variada pelo planeta em rochas, corpos d'água, plantas e animais. No entanto, este elemento não foi identificado até o início de 1800, quando foi isolado de amostras obtidas de uma mina sueca (o elemento foi nomeado a partir da palavra grega lithos, que significa rocha ou pedra).

As décadas seguintes testemunharam as primeiras utilizações do lítio na medicina, após ter sido observado que o elemento era capaz de eliminar o excesso de ácido úrico, à época considerado agente de diversas moléstias e hoje em dia sabidamente responsável pela gota. Ao mesmo tempo, houve uma explosão de apresentações comerciais de lítio em água de garrafa, comprimido ou como alternativa ao sal. Essa última causou casos bastante divulgados de toxicidade e morte, fazendo com que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA removesse os produtos do mercado em 1949.

Diante do enfraquecimento do entusiasmo pelo lítio, seu futuro terapêutico parecia nulo. A história de como ele emergiu dessas circunstâncias para mudar para sempre o tratamento psiquiátrico é o tema do livro de Walter A. Brown Lithium: A Doctor, a Drug, and a Breakthrough . O livro é centrado em John Cade (1912-1980), um psiquiatra australiano sem passado estabelecido em pesquisas, e, portanto, um improvável candidato a propulsionar uma revolução farmacológica na psiquiatria.

O Dr. John é um ícone na história da psicofarmacologia, mas o psiquiatra médio dos EUA não conhece a história dele, disse o Dr. Walter, que é professor emérito de psiquiatria na Brown University, nos EUA.

Sem financiamento de pesquisa, sem treinamento formal em pesquisa, ele conseguiu nada mais nada menos do que estabelecer o que provavelmente é um dos mais importantes achados terapêuticos na psiquiatria... Dr. Walter Brown

O livro de Dr. Walter sugere que a criação de Dr. John fez com que ele se tornasse empático de forma singular com as questões de saúde mental. Dr. John era filho de um médico que provavelmente sofreu transtorno de estresse pós-traumático em função do que viveu em combate. O trabalho de seu pai como superintendente médico em várias instituições psiquiátricas significa que ele passou a juventude nessas instalações, muitas vezes em contato próximo com pacientes. Enquanto servia no Pacífico durante a Segunda Guerra Mundial, Dr. John foi capturado pelos japoneses e designado responsável pela enfermaria de psiquiatria da Prisão de Changi. Durante os três anos em que esteve preso, ele começou a reconsiderar noções aceitas a respeito das causas de doença mental.

"Ele tinha convicção de que as doenças mentais graves, o transtorno bipolar e a esquizofrenia estavam fundamentadas em uma anomalia biológica", disse o Dr. Walter.

Depois de retornar da guerra, Dr. John assumiu o cargo de diretor de um pequeno hospital psiquiátrico, onde começou a investigar suas teorias sobre as origens biológicas da doença mental. Havia poucos indícios em sua biografia profissional de que ele teria sucesso neste tipo de empreitada, que ele conduziu sozinho em um laboratório montado com este intuito no terreno do asilo.

"Sem financiamento de pesquisa, sem treinamento formal em pesquisa, ele conseguiu nada mais nada menos do que estabelecer o que provavelmente é um dos mais importantes achados terapêuticos na psiquiatria, e o fez com um orçamento apertado", disse o Dr. Walter.

O Dr. John começou coletando e analisando amostras de urina de pacientes com mania, depressão e esquizofrenia. E então injetou a urina em porquinhos-da-índia para determinar diversos limiares de letalidade. Conforme o Dr. Walter escreveu em seu livro, os experimentos do Dr. John "não têm uma sequência inteiramente lógica ou prontamente compreensível", mas ainda assim o levou ao seu impressionante achado.

O Dr. John observou que a urina dos pacientes com mania era particularmente tóxica. Ele levantou a hipótese de que o ácido úrico poderia ser a causa, e passou a administrar o composto aos porquinhos-da-índia. Para ajudar a dissolver o ácido úrico, Dr. John então adicionou carbonato de lítio, o que parecia proteger os animais da morte. A partir daí ele passou a injetar o próprio carbonato de lítio. Ele observou suas características aparentemente sedativas, o que poderia ser simplesmente um sinal de adoecimento transitório.

"Isso foi totalmente acidental. Ele não estava procurando alterar o comportamento dos animais", disse o Dr. Walter. "Houve uma grande dose de fortuna nisso."

Trabalhando em uma era com padrões éticos definitivamente diferentes, Dr. John migrou rapidamente para os testes clínicos. Em outro golpe de sorte, ele se ateve a uma dose de carbonato de lítio dentro do escopo do que hoje é sabidamente seguro e eficaz do ponto de vista terapêutico. Ele tomou lítio por duas semanas e relatou não ter tido efeitos colaterais. Em março de 1948, Dr. John tratou seu primeiro paciente com lítio, um homem que há décadas sofria episódios de mania e depressão. Depois de uma semana, os efeitos marcantes do tratamento começaram a ficar evidentes. O paciente recebeu alta dois meses depois com uma prescrição de carbonato de 300 mg de lítio duas vezes ao dia. Dr. John tratou outros pacientes com resultados dramáticos semelhantes.

O momento do Dr. John na liderança da pesquisa com lítio seria breve. Pouco tempo após publicar seus achados iniciais, em setembro de 1949, o quadro do primeiro paciente tratado com o medicamento começou a deteriorar. O paciente morreu de toxicidade relacionada com o lítio em março de 1950. As preocupações do Dr. John em relação à toxicidade do lítio logo fizeram com que ele suspendesse totalmente o uso. Ele também proibiu seus colegas de administrarem o medicamento enquanto superintendente do Royal Park Mental Hospital, na Austrália.

Mantendo a chama acesa

Nas décadas seguintes, o futuro terapêutico do lítio foi passado como um bastão entre vários pesquisadores, cuja perseverança impediu que o elemento se perdesse na história da psiquiatria.

"Várias pessoas, em diferentes países, pegaram esse pequeno achado, e um foi subindo nos ombros do outro, e assim seguiram", disse o Dr. Walter.

Os primeiros achados preliminares foram oferecidos por John Talbot, que correlacionou os sintomas de toxicidade pelo lítio à sua concentração sérica, e Edward Trautner, que desenvolveu um método de medir os níveis séricos de lítio e assim estabelecer margens de segurança dentro das quais poderia ser administrado.

O trabalho de Edward e colaboradores chamou a atenção do psiquiatra dinamarquês Dr. Mogens Schou, que possivelmente desempenhou o papel de maior destaque no desenvolvimento do lítio como um tratamento. O Dr. Mogens conduziu o primeiro ensaio randomizado e controlado por placebo com o lítio – talvez o primeiro deste tipo em psiquiatria. O trabalho confirmou a eficácia do lítio na melhora da mania. Outras publicações de Dr. Mogens e de outros revelaram que o lítio também podia prevenir episódios de mania e depressão, e que poderia ser administrado por anos com segurança.

O Dr. Mogens se tornou um defensor do lítio em uma época em que ainda restavam preocupações a respeito de sua toxicidade e quando a introdução de novos medicamentos psiquiátricos abalou o seu status. Por seus esforços, Dr. Mogens foi publicamente repreendido pela comunidade psiquiátrica no London's Maudsley Hospital. A subsequente disputa, que durou uma década, foi árdidamente apelidada de "the Battle of Britain". Os métodos de pesquisa do Dr. Mogens foram criticados. Ele foi acusado de viés por debater o fato de ter tratado com sucesso seu irmão com depressão recorrente utilizando lítio. Havia até o rumor de que o próprio Dr. Mogens tinha transtorno maníaco-depressivo e estaria se automedicando.

Ainda assim, o trabalho de Dr. Mogens atraiu apoiadores, que usaram o lítio com sucesso na Inglaterra, Austrália, França, Escandinávia e em outros lugares. Nos Estados Unidos, pesquisadores famosos, como Sam Gershon e Ronald Fieve, ergueram um forte caso em favor do lítio, mas enfrentaram uma batalha desafiadora.

"Não havia demanda de lítio nos Estados Unidos na década de 60, porque todos os pacientes com psicose eram diagnosticados como tendo esquizofrenia", disse o Dr. David, que trabalhou próximo ao Dr. Ronald nesse período.

As coisas começaram a mudar quando o transtorno maníaco-depressivo foi rebatizado como transtorno bipolar na 3ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-3, sigla do inglês Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 3rd Edition) e com a aprovação do lítio pela FDA, em 1970. Ainda assim, os colegas permaneceram hesitantes, preferindo uma abordagem mais psicanalítica.

"Era um tipo diferente de psiquiatria", explicou o Dr. David. "Era uma avaliação médica de 15 minutos, um exame de sangue, prescrição – uma abordagem clínica. Eram todas essas coisas que essas pessoas não faziam como parte de seu treinamento e prática, então levou tempo."

Por que o uso de lítio está diminuindo?

Embora os estudos que estabeleceram o uso do lítio já tenham sido feitos há décadas, os últimos anos trouxeram ricos dados adicionais que apoiam sua utilidade. No que foi descrito como sendo o maior estudo de efetividade em mundo real, baseado em registros, de terapias farmacológicas para o transtorno bipolar até o momento, pesquisadores finlandeses descobriram que, de todos os compostos estudados, o lítio foi associado com o menor risco de hospitalização por qualquer causa. Diversos estudos observacionais relataram a superioridade do lítio em relação a vários agentes farmacológicos como monoterapia no tratamento de manutenção, com menores taxas de readmissão hospitalar e eventos relacionados a suicídio. Antes restritos a pacientes adultos, dados recentes mostraram que jovens com transtorno bipolar apresentam benefícios semelhantes na redução do risco de suicídio e depressão quando tratados com lítio.

Não é que os pacientes tomem lítio e então melhorem de repente. Eles vão melhorando ao longo de anos e anos... Dr. Nassir Ghaemi

Ainda assim, o declínio das taxas de uso de lítio indica que esses resultados positivos não estão convencendo os médicos. Essa é uma preocupação em particular para o Dr. Nassir, que avalia a tendência desde a emergência de alternativas para o tratamento prolongado do transtorno bipolar.

Dr. Nassir Ghaemi

"A minha geração se tornou cética parcialmente pelo surgimento de anticonvulsivantes como o valproato de sódio e a carbamazepina nas décadas de 80 e 90", ele disse. "As empresas que fabricavam esses medicamentos muitas vezes tentavam entrar no mercado surrando o lítio."

Embora Dr. Nassir e colegas tenham destacado o que veem como falhas cruciais no desenho de estudos de medicamentos competidores, ele pontuou que esse tipo de argumento está arriscado a ser sufocado. Uma substância natural, sem patente, o lítio não tem um investimento financeiro considerável em relação aos seus competidores. O Dr. Nassir acredita que décadas de marketing contra o lítio tiveram impacto na percepção dos médicos.

"Quando você tem um medicamento que é efetivo, colocá-lo de lado e fazer com que as pessoas o ignorem, tem sido, na minha opinião, um dos maiores desastres em saúde pública das últimas décadas", destacou ele.

Diferentemente de outros tratamentos que tratam sintomas psiquiátricos rapidamente, os efeitos do lítio precisam acumular ao longo de um período relativamente longo, o que também pode dissuadir os médicos quanto ao seu uso.

"Não é que os pacientes tomem lítio e então melhorem de repente. Eles vão melhorando ao longo de anos e anos, então os médicos não conectam isso ao lítio", explicou o Dr. Nassir. "Eu não acho que as pessoas percebem os efeitos clínicos tão claramente, como realmente são."

Também podem restar preocupações a respeito da toxicidade do lítio, embora dados de uma metanálise sugiram que o medicamento não traz risco significativo de alteração da função renal na maioria dos pacientes. O lítio está associado a um baixo índice de falência renal terminal. Estratégias de dose já testadas também contornam os demais efeitos colaterais.

As crescentes reticências sobre o uso do lítio surgem quando seu potencial terapêutico está sendo investigado para outras doenças além da depressão bipolar. Ensaios clínicos randomizados determinaram que o lítio, particularmente como terapia adjuvante, é um tratamento efetivo para o transtorno depressivo maior unipolar. A habilidade do lítio de prevenir o suicídio foi provada em estudos randomizados duplo-cegos e controlado por placebo, um destaque único entre os outros medicamentos. O lítio também contribui para uma redução no risco de demência e exibe qualidades neuroprotetoras.

Diversos estudos epidemiológicos mostraram que as taxas de demência, suicídio e transtornos de humor são menores em populações nas quais as fontes de água são ricas em lítio. O fato de esses efeitos serem obtidos com concentrações de lítio muito inferiores às contidas nas formulações terapêuticas indica um possível papel das terapias com baixas doses.

Se essas linhas de investigação vão resultar em aplicações viáveis depende enormemente de uma comunidade de pesquisa disposta a sustentá-las, embora as restrições financeiras para fazê-las sejam ainda maiores do que nos anos subsequentes às descobertas do Dr. John. Assim, qualquer pesquisador que decida por esse caminho estará se juntando a uma linhagem histórica cujas contribuições, que um dia pareceram pequenas, convergiram em um tratamento revolucionário.

Como o Dr. John certa vez disse: "Eu não sou cientista, sou apenas um velho garimpeiro que por acaso encontrou uma pepita."

Setenta anos depois de sua descoberta, parece que ainda há muita garimpagem a ser feita.

John Watson é escritor freelance na Pennsylvania, Estados Unidos.

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