P.1 e P.2: Brasil tem agora duas variantes do SARS-CoV-2 com que se preocupar

Roxana Tabakman

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28 de janeiro de 2021

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Pouco mais de 20 dias depois que o National Institute of Infectious Diseases (NIID) do Japão anunciou a detecção de uma nova variante do SARS-CoV-2, isolada de amostras de quatro viajantes vindos do Amazonas, no Brasil, a variante P.1 já figura no relatório da Organização Mundial de Saúde (OMS) como tendo sido detectada em pelo menos mais seis países além de Brasil e Japão: Estados Unidos, Coreia, Itália, Alemanha, Reino Unido, e Ilhas Faroé –localizadas entre a Islândia e a Noruega.

“Agora podemos afirmar que a P.1 não está apenas em Manaus” – adianta ao Medscape o Dr. Felipe Naveca, vice-diretor de pesquisa da Fiocruz Amazônia.

“Sequenciamos umas 100 amostras em 13 municípios do estado de Amazonas e em 11 delas encontramos a P.1 circulando. E, se em dezembro a prevalência era de 51%, até 13 de janeiro já havia aumentado para 91%.”

O Dr. Felipe se refere a resultados ainda não publicados, mas adianta: “Esta semana vamos aumentar ainda mais o número de municípios e sequenciar amostras de Rondônia”.

Um primeiro caso de infecção pela P.1 já havia sido documentado nos EUA – em uma residente no estado de Minnesota com histórico de viagem ao Brasil – e três casos em São Paulo foram anunciados no dia 26 pela Secretaria Estadual de Saúde de SP.

“É algo esperado. Quando se detecta, o vírus já está circulando há algum tempo.”

O surgimento da P.1 provavelmente ocorreu entre novembro e dezembro de 2020, e a disseminação da nova linhagem parece ser muito rápida. Ainda não há dados, mas a Rede Fiocruz está estudando o país inteiro a partir de amostras aleatórias distribuídas ao longo do tempo e geograficamente.

No caso de Manaus, pesquisadores liderados pelo Dr. Felipe Naveca confirmaram uma tendência anunciada dois dias antes pelo Centro Brasil-Reino Unido de Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia (Cadde) grupo que conta com participação de pesquisadores da USP. A equipe da Dra. Ester Sabino divulgou em um foro de discussão para especialistas os resultados preliminares obtidos a partir da análise de amostras de 48 testes obtidos da rede privada da cidade entre 1 e 9 de janeiro, que alertaram sobre a predominância da P.1 na cidade de Manaus. Das 48 amostras, a maioria (85,4%) era da variante P.1. Os autores destacaram o que, mesmo preliminares, a porcentagem já era sensivelmente superior ao 52% de P.1 determinada em amostras obtidas nas últimas duas semanas do ano (de 67 pacientes de Manaus).

Vírus como o SARS-CoV-2 mudam. Das centenas de variantes já detectadas neste primeiro ano, as que mais preocupam os cientistas – as chamadas VOC (variants of concern) – são as originadas no Reino Unido, na África do Sul e a P.1, no Brasil.

A preocupação nasce do conhecimento teórico de que pequenas diferenças no material genético oferecem vantagens extra aos vírus, como a capacidade superior de transmissão ou de escapar ao controle dos anticorpos (sejam os produzidos frente a uma infecção anterior ou estimulados pela vacinação). No caso da variante amazônica, classificada como P.1, a estrutura molecular do micro-organismo indica a possibilidade de que ele carregue as duas vantagens juntas. Seria então a P.1 a causa da situação caótica que vive hoje o Norte do país?

“Não sabemos se a situação epidemiológica complicada de Manaus foi a causa do surgimento da linhagem P.1, ou se a linhagem P.1 foi o que levou a esse caos na saúde. Mas se ela começar a ser encontrada em outros lugares, e tiver o mesmo efeito observado em Manaus, de se sobrepor às outras linhagens, isso já seria um forte indicador de que ela é mais transmissível”, disse ao Medscape o Dr. Tiago Gräf, biomédico, doutor em Biotecnologia, e pesquisador do Instituto Gonçalo Moniz, da Fiocruz, na área de evolução e epidemiologia molecular de vírus.

O Dr. Tiago ressalta que tem aumentado o número de casos de covid-19 também no Rio de Janeiro onde, até o momento, a linhagem P.1 não foi detectada.

“Pode ser que o aumento dos casos seja consequência das festas de final de ano, praia, férias, aglomerações, cansaço, euforia com a vacina, que façam com que a linhagem que esteja se torne mais frequente. Precisamos ficar monitorando.”

“Estamos tentando saber o caminho que o vírus percorreu dentro do estado do Amazonas, mas ainda não foi possível chegar nesse ponto”, disse o Dr. Felipe, dando uma ideia do  ritmo de trabalho dos cientistas nos últimos dias: “Os resultados dos testes saíram no domingo (24), analisamos tudo entre segunda e terça-feira e nesta quarta (27) compartilhei com colegas que estão me ajudando nas análises filogenéticas. Vamos tentar entender melhor, mas ainda não temos essa resposta.”

A presença da mutação N501Y é o que alimenta o temor de uma maior transmissibilidade. O caminho para confirmar que uma linhagem que contém esta mutação é ou não mais transmissível, é longo. Se baseia em evidências indiretas obtidas por meio da vigilância genômica, que identifica se as linhagens novas substituem com o passar do tempo as linhagens antigas, o que parece estar acontecendo. Também é complementado pelo trabalho dos pesquisadores que interpretam os efeitos das mutações catalogadas pela vigilância genômica viral por modelagens computacionais que avaliam se uma mutação melhora a capacidade do vírus de interagir com as células. Mas também não é suficiente.

“Daqui a pouco vão começar a surgir estudos de transmissibilidade com animais. Após infectar um camundongo é preciso ver se produzem mais vírus nas vias aéreas ou se há mais infecção no pulmão”, explicou o Dr. Tiago Gräf.

A P.1 preocupa também porque carrega outras mutações, especialmente a E484K, relacionada à redução do efeito dos anticorpos neutralizantes – o que poderia, como consequência, gerar casos de reinfecção e baixas respostas imunitárias às vacinas já disponíveis.

“Uma reinfecção pela P.1 nós já confirmamos.  De fato, foi em uma das primeiras amostras que sequenciamos” – revelou o Dr. Felipe Naveca.

Os estudos in vitro para saber se uma linhagem pode escapar do sistema imunitário são relativamente simples. É preciso cultivar a linhagem em estudo com soro de pacientes que já foram infectados pelo SARS-CoV-2 e, portanto, têm anticorpos contra o vírus, e aferir quantas células os vírus da nova linhagem conseguem infectar. Caso não consiga infectar nenhuma, isso significa que os anticorpos daqueles pacientes estão funcionando para neutralizá-lo. Mas há ainda outras perguntas sem resposta.

A gravidade da doença provocada pela variante P.1 é uma delas, pois isso “ainda não foi estabelecido”, adiantou o Dr. Felipe. Qual seria a faixa etária mais afetada é outra pergunta ainda sem resposta. O pesquisador contou ao Medscape que conversou com muitos colegas médicos, “alguns relatam que veem pessoas mais jovens, outros acham que não há grande diferença entre as faixas etárias. É preciso aumentar o número de análises para aplicar testes estatísticos porque estamos tendo opiniões contraditórias, e precisamos certezas.”

Tampouco há certeza sobre se a nova linhagem modificaria a eficácia das vacinas. “Os resultados mostrados em 12 de janeiro pela OMS sugeriam que as vacinas protegem contra as variantes detectadas no Reino Unido e da África do Sul, mas não a P.1 ainda não foi estudada. Amostras desta nova linhagem já foram enviadas à Fiocruz do Rio de Janeiro, para a realização de estudos sobre neutralização. De acordo com o Dr. Felipe, lá as equipes estão trabalhando em parceria e em tempo real com os fabricantes das vacinas para ter os resultados o mais rápido possível.

Moderna e Pfizer já apresentaram resultados indicando que seus produtos continuavam funcionando com as variantes do Reino Unido e da África do Sul. Mesmo assim, testes in vitro para medir a resposta dos anticorpos não têm a última palavra.

“Esse trabalho de testes in vitro deve ser feito por todos, fabricantes e pesquisadores, a ciência precisa de muitos grupos trabalhando para responder a esta pergunta”, disse ao Medscape a Dra. Ester Sabino.

“Mas é logico que os estudos in vitro não respondem tudo. Na prática, será preciso realizar testes clínicos, seguir os pacientes vacinados, verificar se a taxa e transmissão da P.1 fica igual nos que não foram vacinados, e monitorar a incidência dela naquela região. Talvez seja preciso fazer testes com vacinas diferentes para ver qual tem a melhor resposta a essas variantes.”

As empresas fabricantes já consideram a possibilidade de realizar adaptações nas formulações ou doses de reforço. Mesmo com a perspectiva de reinfecções e de vacinas que talvez não funcionem para proteger de algumas linhagens, há luz no final do túnel.

“Espera-se que a segunda infecção ou infecção em pessoa vacinada não evolua para covid-19 grave. A imunidade por anticorpos, mesmo que reduzida, e a imunidade celular ainda podem ajudar, talvez sem impedir que a pessoa se infecte, mas diminuindo os sintomas e a quantidade de vírus circulante, evitando que a pessoa desenvolva doença grave”, disse o Dr. Tiago.

P.2 e outras

A mutação E484k também está presente em outra variante de origem brasileira que também se tornou frequente em vários estados. Essa variante chamada informalmente de linhagem “do Rio de Janeiro” ganhou recentemente um novo nome: P.2.

A variante já havia sido anunciada em dezembro, após ser identificada no Rio de Janeiro, em Cabo Frio, em Niterói e em Duque de Caxias, na Baixada Fluminense. Também foi identificada em diferentes estados do norte do país e mais recentemente no Rio Grande do Sul. No Amazonas a P.2 estaria perdendo a disputa com a P.1.

“De novembro até agora apenas uma amostra tinha P.2, contra 60 que eram de P.1”, informou o Dr. Felipe. A P.2, no entanto, ainda preocupa, pela ampla distribuição geográfica e porque carrega a mutação E484K, que acende o alerta para reinfecção e, talvez, eficácia reduzida das vacinas.

“A P.2 tem a mutação que diminui a resposta a anticorpo neutralizante, mas o número de mutações é menor e não parece ter dado o salto evolutivo que deu a P.1. A P.2 inda não entrou na lista de VOC (variants of concern) mas aparentemente tem uma caraterística diferente das outras, talvez acabe entrando para a lista”, afirmou a Dra. Ester.

“Por enquanto, ainda é considerada uma linhagem que precisa ser estudada melhor.”

Esta mesma semana foram descritas e divulgadas em pre-print duas novas linhagens de SARS-CoV-2 no sul do Brasil. [1,2] As novas variantes não estão classificadas como VOC, “mas é preciso entendê-las melhor, porque novas variantes vão surgir o tempo inteiro”, disse o Dr. Felipe.

Medidas restritivas

As VOC reavivaram os debates do início da pandemia sobre o fechamento de fronteiras – em âmbito nacional, estadual ou municipal. As três variantes preocupam e os países reagem. A França se move na direção de impor restrições, o Reino Unido considera quarentenas mandatórias, a Alemanha estuda cancelar voos, a Austrália suspendeu até a bolha aérea que tinha com a Nova Zelândia. Desde o dia 26 o ingresso nos Estados Unidos está restrito a cidadãos não norte-americanos que venham do Brasil.

Os especialistas ainda debatem. Alguns veem o fechamento como medida necessária. Outros consideram que é mais importante ter bons programas de sequenciamento dos vírus em circulação para detectar as variantes e programas de rastreamento ágeis.

“Me preocupa a discussão das medidas de controle de Manaus com a situação que estamos vivendo. Há pacientes que, se não são transferidos, podem morrer. A única chance para algumas pessoas é a remoção para outros locais e há risco também com os assintomáticos”, disse o Dr. Felipe.

“O melhor é aumentar a vigilância genômica e o rastreamento, restringir visitas e viagens desnecessárias, e as reuniões que não precisam ser feitas presencialmente. Os governos deveriam orientar nisso”, completou o Dr. Tiago.

Os Drs. Ester Sabino, Felipe Naveca e Tiago Gräf não têm conflito de interesses.

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