Doença reumatológica e câncer: decisões terapêuticas devem ser compartilhadas

Teresa Santos (colaborou Dra. Ilana Polistchuck

Notificação

12 de janeiro de 2021

Algumas doenças autoimunes podem aumentar o risco de neoplasias, assim como o uso de imunossupressores. Por outro lado, a imunoterapia pode levar a eventos adversos autoimunes. Como consequência, há situações em que oncologistas e reumatologistas precisam trabalhar em conjunto. A relação entre neoplasia e autoimunidade foi o tema de uma mesa-redonda do 37º Congresso Brasileiro de Reumatologia, que foi realizado on-line em novembro de 2020. A sessão foi moderada pelo Dr. José Carlos Mansur Szajubok, médico reumatologista da Faculdade de Medicina do ABC, em São Paulo.

Neoplasia associada ao tratamento das doenças reumáticas

Segundo o Dr. Gustavo Guimarães Moreira Balbi, médico reumatologista do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora (HU-UFJF) e um dos palestrantes, as drogas modificadoras de doença reumática (DMARDs) biológicas e sintéticas parecem ter riscos semelhantes de indução de câncer, mas esse risco é relativamente baixo.

Com relação às DMARDs sintéticas convencionais, o Dr. Gustavo lembrou que a literatura mostra que é necessário atenção à azatioprina, especificamente em relação ao câncer de pele não melanoma. [1,2] A ciclofosfamida também está associada a aumento do risco de neoplasias, por exemplo, de câncer de bexiga, leucemia aguda secundária, câncer de pele e aumento do risco de acelerar a progressão do câncer de colo uterino. “Um estudo de 2017 mostrou que, mesmo em doses baixas (a partir de 2 g), a ciclofosfamida aumenta o risco de neoplasias”, alertou. A hidroxicloroquina, por outro lado, parece ter um efeito protetor. [3]

Quanto às DMARDs sintéticas biológicas, por serem ainda mais recentes, o tempo de acompanhamento dos estudos ainda é curto e, por isso, há maior incerteza. Uma exceção, no entanto, é o inibidor do fator de necrose tumoral (FNT), que vem sendo usado há mais tempo. Segundo o palestrante, estudos apontaram que os inibidores do FTN estão associados a um aumento do risco de câncer de pele não melanoma de cerca de 40%. [4,5] Por essa razão, a British Society for Rheumatology (BSR) colocou uma contraindicação relativa ao uso de inibidores do FTN para sujeitos que fizerem mais de 150 sessões de fototerapia PUVA (psoraleno + raios ultravioleta do tipo A) ou mais de 350 sessões com NB-UVB (Narrow-band ultravioleta do tipo B) em suas diretrizes de 2019. [6]

“Essa recomendação é para os inibidores do fator de necrose tumoral, mas acho que pode ser estendida para azatioprina”, disse o Dr. Gustavo, destacando que, diante desse cenário, é importante discutir com o dermatologista. O paciente deve passar por uma avaliação dermatológica para verificação de possíveis lesões que possam contraindicar a terapia.”

Outro biológico para o qual há estudos apontando um aumento do risco de neoplasia é o abatacepte, que foi associado a aumento do risco de melanoma. [7]

“O que chamou atenção nesse resultado foi que ele é consistente com as propriedades do abatacepte, que é um agonista CTLA-4, enquanto o ipilimumabe, que é um antagonista do CTLA-4, é usado no tratamento do melanoma maligno. Então existe um aspecto biológico para justificar o fato de o abatacepte aumentar o risco de melanoma maligno. Sabemos que a via do CTLA-4 é importante tanto no desenvolvimento quanto no tratamento do paciente com melanoma, então esse dado tem que ser investigado mais detalhadamente, porque essa associação é importante e tem uma plausibilidade biológica”, explicou o Dr. Gustavo.

Quanto aos pacientes que tiveram câncer há mais de cinco anos, a literatura mostra, segundo o reumatologista, que o uso de biológicos parece ser seguro. “Talvez o uso de inibidores do fator de necrose tumoral esteja associado a maior recorrência no paciente com câncer de pele não melanoma, então é importante que se leve isso em consideração na hora de decidir a terapia, mas as diretrizes de 2019 da BSR recomendam que se dê preferência ao rituximabe em casos de histórico de câncer ou na presença de lesões pré-malignas”, afirmou o palestrante.

Em caso de suspeita de câncer ou frente a um diagnóstico de neoplasia, o Dr. Gustavo orientou a interrupção da terapia biológica até o tratamento completo do câncer. “Não se deve iniciar terapia biológica para pacientes em investigação para câncer. Primeiro deve-se concluir a investigação”, acrescentou, destacando que o paciente deve ser rastreado se não tiver indicação de pesquisa diagnóstica de câncer, para depois receber indicação de terapia biológica.

Imunoterápicos e câncer: Mudança de paradigma na oncologia

A imunoterapia representou um avanço importante no tratamento do câncer. O surgimento de inibidores de checkpoint imunológico (ICI), como os antiCTLA-4, antiPD-1, antiPD-L1, trouxe uma mudança de paradigma na oncologia. “Ainda não conseguimos beneficiar boa parte dos pacientes com imunoterapia, mas aqueles que se beneficiam estão tendo respostas duradouras que não existiam com a quimioterapia”, destacou o Dr. Helano Freitas, oncologista clínico do A.C. Camargo Cancer Center, durante sua apresentação.

Dados do estudo KEYNOTE-024, que acompanhou por cinco anos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, revelam que a sobrevida mediana do grupo que recebeu imunoterapia (pembrolizumabe) foi de aproximadamente 26 meses versus 13 meses entre aqueles que receberam quimioterapia. [8]

“A perspectiva em cinco anos foi 32% dos pacientes vivos no grupo que recebeu imunoterapia e 16% no braço que recebeu quimioterapia. Esse é um dado fantástico, porque a sobrevida histórica em cinco anos era de 4%, ou seja, era muito esporádico, menos de um em cada 20 pacientes estava vivo em cinco anos quando recebia apenas quimioterapia; agora temos um terço. Isso é muito bom, tivemos avanços muito expressivos ao longo dessa década, e isso não é uma onda passageira, veio para ficar. As melhoras estão vindo em cima do que conseguimos anteriormente”, destacou o palestrante.

Avanços importantes também foram observados no melanoma: “Com os antiPD-1 e antiPD-L1, a taxa de longer survival já aumentou para mais de 50%, e as toxicidades autoimunes mais graves já estão em torno de 10%”, disse o oncologista, acrescentando que a imunoterapia trouxe uma perspectiva diferente, de modulação da própria resposta imunológica do paciente, com menos efeitos colaterais, e que os benefícios têm sido observados para diversas patologias rapidamente.

“Nos pacientes em que a imunoterapia funciona, conseguimos obter um tempo de controle prolongado e, para algumas situações, estamos ficando mais à vontade de dizer que o paciente está curado”, ressaltou.

O médico lembrou, no entanto, que alguns campos ainda precisam melhorar, inclusive no próprio câncer de pulmão. “Para algumas outras doenças, por exemplo, câncer de cólon e de pâncreas, que são mais resistentes à imunoterapia, ainda temos muito o que melhorar”, acrescentou, lembrando que, quando a imunoterapia surgiu, achou-se que a era da quimioterapia havia chegado ao fim – pelo menos, para algumas doenças –, mas não foi isso que ocorreu, pois ainda se utiliza a quimioterapia em vários tipos de câncer, inclusive em associação com a imunoterapia. As associações de diferentes classes terapêuticas tendem a se tornar cada vez mais frequentes na tentativa de se reverter à resistência e obter melhores respostas em um número maior de pacientes.

Manifestações autoimunes dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI)

A imunoterapia pode levar a manifestações autoimunes, entre elas, trombocitopenia imunomediada, anemia hemolítica, diabetes insipidus, poliendocrinopatia, ataxia cerebelar aguda, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefrite aguda, esclerose sistêmica, coriorretinite, diabetes mellitus, polimialgia, miastenia gravis, surdez autoimune, polimiosite, trombose arterial, hipofisite, pênfigo, uveíte e rabdomiólise aguda. “A cada dia descobrimos uma nova manifestação que foi associada, porém as mais graves, por exemplo, vasculites, miocardite, encefalite e miosite são mais raras”, destacou a Dra. Danieli Castro Oliveira de Andrade, professora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e médica reumatologista do Hospital das Clínicas da USP, durante sua apresentação no evento.

Essas manifestações ocorrem porque, ao tentar reestabelecer a autoimunidade do organismo bloqueada pelo câncer, a imunoterapia pode algumas vezes levar à superreativação dos linfócitos, causando um desequilíbrio e resultando em doença autoimune.

Em geral, lembrou a médica, os eventos adversos autoimunes relacionados com a imunoterapia não são muito comuns, ocorrendo entre 2% e 6% dos casos, e os mais comuns são poliartrite simétrica do tipo inflamatória, poliartrite assimétrica do tipo espondiloartropatia, síndrome sicca e quadro tipo polimialgia reumática.

A investigação dessas manifestações, segundo a Dra. Danieli, deve ser feita por meio de anamnese e exame físico completo: “temos que excluir a possibilidade de infecção e questionar sobre história familiar de doença autoimune. Além disso, devemos solicitar exames laboratoriais e de imagem para diferencial e pedir todo o perfil de autoimunidade: fator antinuclear (FAN), fator reumatoide, anti-CCP (peptídeo citrulinado cíclico), complemento, autoanticorpos específicos a critério, sorologias para descartar infecção e métodos de imagem (radiografia, ultrassonografia e ressonância magnética)”, orientou.      

Quanto ao manejo desses pacientes, a médica destacou a importância do trabalho em conjunto entre reumatologistas e oncologistas. “A terapia deve ser individualizada, customizada, dependendo da gravidade do paciente. A preferência deve ser por DMARDs, lembrando que a prednisona deve ser usada, preferencialmente, em baixa dose (< 10 mg), porque altas doses foram associadas a pior resposta do tumor. Devemos lembrar ainda que cloroquina e metotrexato são excelentes opções. Por outro lado, é necessário prestar muita atenção aos inibidores do fator de necrose tumoral, que foram associados a maior risco de recidiva em tumores de alta malignidade”, explicou, enfatizando que a decisão deve ser compartilhada entre reumatologista, paciente e oncologista.   

A maioria dos eventos adversos autoimunes é, segundo a especialista, de graus 1 e 2. “Os eventos graves (graus 3 e 4) oscilam de 4% a 25%”, afirmou e reforçou, portanto, que a maioria apresenta eventos leves. 

A literatura mostra, disse a Dra. Danieli, que 97% dos pacientes que usaram antiCTLA-4 e fizeram uso de antiPD1 antes não apresentaram os mesmos eventos adversos, [9] portanto, a médica considera que pode valer a pena usar outro ICI em pacientes que apresentaram algum evento adverso autoimune, principalmente nesse contexto de tumores graves, que são pouco responsivos à terapêutica tradicional e que geralmente são muito responsivos à imunoterapia.     

Para a Dra. Danieli, os profissionais devem sempre ter bom senso e analisar cada caso individualmente, avaliando e ponderando sobre a malignidade do tumor e a agressividade da doença reumatológica.

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