O olho é parte do cérebro? Novo achado sugere que sim

Michael Vlessides

Notificação

27 de novembro de 2020

O neurofilamento de cadeia leve (NCL) – um biomarcador previamente medido no sangue e no líquido cefalorraquidiano, e usado para indicar doença neurodegenerativa – é detectável no humor vítreo, abrindo a possibilidade de um potencial novo método preditivo de doença neurodegenerativa, segundo uma nova pesquisa.

Em um estudo com 77 pacientes submetidos a cirurgia ocular em decorrência de diferentes doenças, mais de 70% tinham > 20 pg/mL de neurofilamento de cadeia leve no humor vítreo. E níveis mais elevados de neurofilamento de cadeia leve foram associados a níveis mais elevados de outros biomarcadores reconhecidamente associados a doença de Alzheimer, incluindo das proteínas beta amiloide e tau.

"O estudo teve três achados principais," disse ao Medscape a primeira autora do trabalho, Dra. Manju L. Subramanian, médica e professora associada de oftalmologia na Boston University School of Medicine, nos Estados Unidos.

O primeiro, os pesquisadores conseguiram detectar níveis de neurofilamento de cadeia leve no fluido ocular; e o segundo, esses níveis não estavam de forma alguma correlacionados com a doença oftalmológica do paciente, disse a Dra. Manju.

"O terceiro achado consistiu em termos conseguido correlacionar os níveis destes neurofilamentos de cadeia leve com outros marcadores conhecidos por estarem associados a patologias como a doença de Alzheimer", explicou a médica.

Para a Dra. Manju, esses achados reforçam a hipótese de que o olho é uma extensão do cérebro.

"Esta é mais uma evidência de que o olho pode ser um preposto para as doenças neurodegenerativas", disse ela. "Portanto, encontrar o neurofilamento de cadeia leve no olho demonstra que o olho não é um órgão isolado, e que coisas que acontecem no corpo podem afetar o olho e vice-versa."

O artigo foi publicado on-line em 17 de setembro no periódico Alzheimer's Research & Therapy.

A um passo da aplicabilidade clínica?

O diagnóstico precoce de doenças neurodegenerativas continua sendo um desafio, afirmaram os pesquisadores. Diante disso, existe uma necessidade palpável de biomarcadores confiáveis que possam ajudar no diagnóstico precoce, na avaliação prognóstica e na resposta mensurável ao tratamento para doença de Alzheimer e outras doenças neurológicas.

Uma pesquisa recente identificou o neurofilamento de cadeia leve como uma potencial ferramenta de rastreamento, e alguns pesquisadores acreditam que o NCL está a um passo da aplicabilidade clínica. Além disso, foram observados elevados níveis deste biomarcador no líquido cefalorraquidiano (líquor) e no sangue de indivíduos com doenças neurodegenerativas e neurológicas, como a doença de Alzheimer. Em estudos anteriores, por exemplo, níveis elevados de neurofilamento de cadeia leve no líquor e no sangue mostraram confiabilidade na capacidade de distinguir pacientes com doença de Alzheimer de voluntários hígidos.

Como certas doenças oftalmológicas foram associadas a doença de Alzheimer em estudos epidemiológicos, elas podem compartilhar fatores de risco e mecanismos patológicos em nível molecular, disseram os pesquisadores. Em um estudo anterior conduzido pelos mesmos pesquisadores, eles descobriram que a função cognitiva de pacientes com doenças oftalmológicas estava significativamente associada aos níveis de proteínas beta amiloide e tau total no humor vítreo.

Considerando essas conexões, os pesquisadores levantaram a hipótese de que o neurofilamento de cadeia leve poderia ser identificado no humor vítreo e associado a outros biomarcadores relevantes de origem neuronal.

"O neurofilamento de cadeia leve é detectável no líquido cefalorraquidiano, mas a detecção no olho nunca tinha sido testada", explicou a Dra. Manju.

No total, as amostras de humor vítreo foram coletadas de 77 participantes (média de idade de 56,2 anos; 63% homens) como parte de um estudo de coorte prospectivo, transversal e unicêntrico. Os pesquisadores aspiraram de 0,5 mL a 1,0 mL de fluido vítreo não diluído durante a vitrectomia, e o sangue total foi coletado para genotipagem APOE.

O imunoensaio foi usado para quantificar o neurofilamento de cadeia leve, beta amiloide, tau total, tau 181 fosforilada (p-tau181), citocinas inflamatórias, quimiocinas e proteínas vasculares no humor vítreo.

As medidas de desfecho primário do estudo foram a detecção dos níveis de neurofilamento de cadeia leve no humor vítreo, bem como a sua associação com as outras proteínas.

Correlações significativas

Os resultados mostraram que 55 dos 77 participantes (71,4%) tinham pelo menos 20 pg/mL de proteína neurofilamento de cadeia leve presente no humor vítreo. O nível médio foi de 68,65 pg/mL.

Associações estatisticamente significativas foram encontradas entre os níveis de neurofilamento de cadeia leve no humor vítreo e Aβ40, Aβ42 e tau total; níveis mais elevados de NCL foram associados a níveis mais elevados de todos os três biomarcadores. Por outro lado, os níveis de neurofilamento de cadeia leve não foram associados positivamente com níveis elevados de p-tau181 no humor vítreo.

A concentração de neurofilamento de cadeia leve no humor vítreo foi significativamente associada a citocinas inflamatórias, como a interleucina 15, interleucina 16 e proteína quimioatraente de monócitos 1, bem como proteínas vasculares, como receptor 1 do fator de crescimento endotelial vascular, VEGF-C, molécula de adesão de células vasculares 1, Tie 2 e adesão intracelular molecular 1.

Apesar desses achados, o neurofilamento de cadeia leve no humor vítreo não foi associado a doenças clínicas oftálmológicas ou sistêmicas, como hipertensão arterial sistêmica, diabetes e hiperlipidemia. Da mesma forma, o neurofilamento de cadeia leve não foi significativamente associado ao genótipo APOE E2 e E4 – os alelos mais comumente associados à doença de Alzheimer.

Por fim, não foram encontradas associações estatisticamente significativas entre o neurofilamento de cadeia leve e os escores do Mini Exame do Estado Mental (MEEM).

Um "primeiro passo"

A maioria das pesquisas atuais sobre o papel do olho nas doenças neurodegenerativas está focada em biomarcadores da retina captados por tomografia de coerência óptica, disseram os pesquisadores. Embora promissores, os dados obtidos desta forma produziram resultados contraditórios.

Da mesma forma, embora o potencial diagnóstico dos biomarcadores core do líquor para doença de Alzheimer (Aβ40, Aβ42, p-tau e tau total) esteja bem estabelecido, a utilidade prática de testar o líquor para doenças neurodegenerativas é limitada, escreveram os pesquisadores.

Como tal, uma fonte de biomarcador adicional, como o neurofilamento de cadeia leve – que é quantificável e baseada em proteínas no fluido ocular – tem o potencial de desempenhar um papel importante na previsão de doenças neurodegenerativas na clínica, acrescentaram.

"O Santo Graal do diagnóstico de doenças neurodegenerativas é o diagnóstico precoce, porque, se você puder implementar o tratamento cedo, você pode desacelerar, e potencialmente interromper, a progressão dessas doenças", disse a Dra. Manju.

"Este estudo é o primeiro passo para determinar se o olho pode desempenhar um papel em potencial no diagnóstico precoce de patologias como a doença de Alzheimer", acrescentou ela.

Dito isso, a Dra. Manju foi rápida em reconhecer a natureza preliminar dos resultados, e que eles não oferecem evidências confiáveis de que os níveis de neurofilamento de cadeia leve no vítreo definitivamente representam a doença neurodegenerativa. Por isso, os pesquisadores querem mais pesquisas para validar a associação entre este tipo de biomarcador e outros biomarcadores de neurodegeneração já estabelecidos, como aqueles encontrados no líquido cefalorraquidiano ou na ressonância magnética e na tomografia por emissão de pósitrons (PET, sigla do inglês, Positron Emission Tomography).

"Ainda não podemos analisar o fluido ocular e dizer se as pessoas têm doenças neurodegenerativas", disse ela. "A outra coisa a se considerar é que o humor vítreo fica na parte de trás do olho, então é na verdade um procedimento bastante invasivo."

"Acho que o próximo passo é olhar para outros tipos de fluidos oculares, como o fluido aquoso na parte frontal do olho, ou até mesmo secreções lacrimais", disse a Dra. Manju.

Outras limitações do estudo foram a ausência de associação entre os níveis de neurofilamento de cadeia leve e os escores do MEEM, e o fato de nenhum dos participantes do estudo ter sido realmente diagnosticado com doença de Alzheimer. São necessários estudos de validação para comparar os níveis de neurofilamento de cadeia leve no vítreo em pacientes com comprometimento cognitivo leve/doença de Alzheimer com controles normais, concluíram os pesquisadores.

Fascinante, mas pouco prático?

Em seus comentários sobre o estudo para o Medscape, a Dra. Sharon Fekrat, médica e professora de oftalmologia da Duke University Medical Center, nos EUA, concordou que há uma importância potencial do olho no diagnóstico de doenças neurodegenerativas. No entanto, ela indicou que o humor vítreo pode não ser o meio mais conveniente.

"Elogio os autores por este trabalho fascinante, mas, na prática, se quisermos usar o fluido intraocular para diagnosticar a doença de Alzheimer, e talvez outras doenças neurodegenerativas, acho que o humor aquoso pode ser mais prático do que o humor vítreo", disse a Dra. Sharon, que não participou da pesquisa.

"Ainda melhor seria ter um dispositivo que possa ser colocado contra o globo ocular para medir os níveis de várias substâncias dentro do globo ocular, sem ter que entrar no olho", acrescentou Justin Ma, estudante de medicina na Duke University e orientanda da Dra. Sharon.

"Poderia ser uma tecnologia semelhante à usada atualmente para medir a glicemia", acrescentou Justin.

O estudo foi parcialmente financiado pelo National Institute of Aging. Dra. Manju L. Subramanian, Dra. Sharon Fekrat e Justin Ma informaram não ter conflitos de interesses relevantes. As informações dos outros autores do estudo constam no artigo original.

Alzheimers Res Ther. Publicado on-line em 17 de setembro de 2020. Artigo completo

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