Como o tratamento com Cannabis pode ajudar a combater o processo inflamatório da covid-19

Liz Scherer

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18 de novembro de 2020

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Assombrada por falsas largadas, algumas expectativas frustradas, mas talvez com um vislumbre de luz no horizonte, a corrida em busca de um tratamento eficaz contra a covid-19 continua. Pela última contagem, mais de 300 medicamentos e 200 vacinas estavam em fase experimental pré-clínica ou clínica (sem mencionar as inúmeras substâncias sendo avaliadas para redirecionamento terapêutico).

Existe também interesse renovado na terapêutica canabinoide – particularmente na substância que não é psicoativa, o canabidiol (CBD), e há expectativa acerca de sua capacidade de modulação do processo inflamatório e de outros parâmetros clínicos associados à doença, como a carga viral do SARS-CoV-2, o estado hiperinflamatório, a tempestade de citocinas e a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) grave.

Há muito cerceada por barreiras regulatórias, políticas e financeiras, a potencial capacidade do canabidiol de neutralizar o processo inflamatório relacionado com a covid-19 pode simplesmente abrir portas que têm se mantido fechadas há anos para os pesquisadores do CBD.

Por que o canabidiol e por que agora?

O canabidiol e o seu uso terapêutico têm sido desmoralizados por uma associação complicada com o uso recreativo da Cannabis. Apenas dois anos transcorreram desde que o tratamento com canabidiol entrou para o arsenal da medicina convencional com a aprovação da solução oral Epidiolex para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut e da síndrome de Dravet pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, que, em agosto, aprovou o uso da substância para tratar o complexo de esclerose tuberosa.

O mecanismo de ação do canabidiol não foi totalmente elucidado, mas dado seu papel nas respostas imunitárias – bem descrito em pesquisas que abrangem mais de duas décadas –, não é nenhuma surpresa que os pesquisadores de canabinoides tenham entrado em campo na pesquisa de medicamentos contra a covid-19.

Dra. Jenny Wilkerson

O potencial anti-inflamatório do canabidiol é significativo e parece estar relacionado com o fato de compartilhar 20 alvos proteicos comuns com as vias do processo inflamatório, explicou para o Medscape a Dra. Jenny Wilkerson, Ph.D., professora assistente de pesquisa da University of Florida School of Pharmacy, nos EUA.

Entre os vários estudos que atualmente estão recrutando pacientes ou em andamento, há um cuja conclusão está prevista para este outono no hemisfério norte. O CANDIDATE (Canabidiol para pacientes com covid-19 leve a moderada) é um estudo randomizado, controlado e duplo-cego feito por pesquisadores brasileiros da Universidade de São Paulo (USP). O estudo, cujo recrutamento foi iniciado em agosto, tem 100 pacientes; 50 no grupo de tratamento ativo (que receberam cápsulas com 300 mg de canabidiol por dia durante 14 dias junto com tratamento farmacológico – antitérmicos – e medidas clínicas) e 50 que receberam placebo.

O desfecho primário pretende ajudar a esclarecer o potencial papel do canabidiol oral na prevenção da progressão da covid-19, na modificação dos índices clínicos associados à doença e na modulação dos parâmetros inflamatórios, como a tempestade de citocinas, de acordo com a descrição do estudo no Clinictrials.gov feita pelo pesquisador responsável pelo estudo Dr. Jose Alexandre de Souza Crippa, Ph.D., médico e professor de neuropsicologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP. O Dr. Jose Alexandre se recusou a fornecer qualquer outra informação sobre o ensaio clínico por e-mail para o Medscape.

Abrandar ou evitar a tempestade

Enquanto Dr. Jose Alexandre e colaboradores dão os toques finais em seu ensaio clínico com canabidiol na América do Sul, vários pesquisadores americanos e canadenses buscam esclarecer e abordar um dos aspectos mais desafiadores da infecção por SARS-CoV-2 em termos terapêuticos, a saber, a resposta hiperinflamatória orquestrada pelos macrófagos pulmonares.

Embora a hiperinflamação não seja exclusiva da infecção pelo SARS-CoV-2, a gravidade da doença e a mortalidade relacionadas com a covid-19 foram associadas a este aumento rápido e prolongado dos níveis de citocinas inflamatórias (p. ex.: interleucina 6 ou IL-6, IL-10, fatores de necrose tumoral e quimiocinas) e a tempestade de citocinas.

Dra. Cecilia Costiniuk

"Quando você estimula os receptores CB2 (que participam do combate contra a inflamação), você obtém a liberação das mesmas citocinas inflamatórias presentes na covid-19", disse para o Medscape a Dra. Cecilia Costiniuk, médica, professora associada e pesquisadora do Research Institute of the McGill University Health Center, no Canadá.

"Então, se você puder agir neste receptor, você pode conseguir diminuir a liberação dessas citocinas prejudiciais que estão causando síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão pulmonar, etc.", explicou a médica. Visar esses mediadores inflamatórios tem sido uma estratégia chave nas pesquisas destinadas a abrandar a gravidade da covid-19 e sua consequente mortalidade, que é onde o canabidiol entra em jogo.

Dr. Babak Baban

"O canabidiol é um regulador imunitário muito poderoso. Mantém o motor imunitário ligado, mas não acelera nem freia inteiramente", disse para o Medscape o Dr. Babak Baban, Ph.D., professor e imunologista do Dental College of Georgia na Augusta University, nos EUA.

Para explorar a eficácia do canabidiol na redução das reações inflamatórias hiperativadas, Dr. Babak e colaboradores examinaram o potencial do canabidiol de melhorar a síndrome do desconforto respiratório agudo em um modelo murino. O grupo dividiu camundongos machos do tipo selvagem em grupos de tratamento simulado, de controle e de tratamento.

O grupo do tratamento simulado recebeu soro fisiológico tamponado com fosfato intranasal; os grupos de tratamento e de controle receberam um análogo de RNA de dupla fita polirriboinosínico:ácido policitidílico (poli I: C) (100 µg ao dia por três dias), a fim de simular a tempestade de citocinas e os sinais e sintomas clínicos da síndrome do desconforto respiratório agudo.

Após a segunda dose de poli I:C, o grupo de tratamento recebeu 5 mg/kg de canabidiol por via intraperitoneal em dias alternados durante seis dias. Os camundongos foram sacrificados no oitavo dia.

Os resultados do estudo publicados em julho no periódico Cannabis and Cannabinoid Research, confirmaram pela primeira vez que o modelo poli I:C simulou a tempestade de citocinas da síndrome do desconforto respiratório agudo, reduzindo a saturação de oxigênio no sangue em até 10% (de ± 81,6% para ± 72,2%).

O canabidiol administrado por via intraperitoneal pareceu reverter essas tendências semelhantes à síndrome do desconforto respiratório agudo. "Observamos melhora significativa da linfopenia grave, leve diminuição da proporção entre os neutrófilos e as células T e reduções importantes dos níveis de fatores inflamatórios e imunitários como IL-6, interferon gama (IFN) e do fator de necrose tumoral alfa (FNT-α) após a segunda dose de canabidiol", disse Dr. Babak.

Houve também acentuada modulação negativa do infiltrado de neutrófilos e macrófagos no pulmão, promovendo o restabelecimento parcial da morfologia e da estrutura pulmonar. Os pesquisadores escreveram que isso sugere "um papel anti-inflamatório para o canabidiol, limitando a progressão da síndrome do desconforto respiratório agudo".

Outras descobertas de um estudo de acompanhamento publicado em meados de outubro "fornecem dados sólidos de que o canabidiol pode afirmar parcialmente seu impacto benéfico e protetor por meio de seu efeito na regulação do peptídeo apelina", escreveu Dr. Babak por e-mail para o Medscape.

"A apelina também pode ser um marcador biológico confiável para o diagnóstico precoce da síndrome do desconforto respiratório agudo em geral, e da covid-19 em particular", escreveu o pesquisador.

Ainda restam dúvidas em relação à resposta à dose e se o canabidiol isolado ou associado a outros fitocanabinoides é mais eficaz para o tratamento da covid-19. O momento de administração também não foi determinado.

O Dr. Babak explicou que, devido à natureza bifásica da covid-19, o "ponto ideal" parece ser logo antes da resposta da imunidade inata evoluir para a resposta induzida pela inflamação e ocorrer fibrose pulmonar.

Mas a Dra. Jenny não está tão certa disso. A professora disse que, assim como ocorre com um termostato, o sistema endocanabinoide precisa de ajustes para chegar ao ponto certo, ou seja, para alcançar homeostase imunitária. A tempestade de citocinas da covid-19 é imprevisível, acrescentou, dizendo: "Atualmente, o momento propício para controlar a tempestade de citocinas da covid-19 é na verdade um alvo móvel."

Existem preocupações quanto à segurança?

O surgimento de questões de segurança é esperado, especialmente em relação à covid-19. O canabidiol não é isento de riscos e não existe um tamanho único para todos. Estudos com canabidiol em humanos descrevem efeitos gastrointestinais e sonolência, bem como interações medicamentosas.

Achados de uma recente revisão sistemática de estudos randomizados e controlados com canabidiol corroboram sua tolerância global, sugerindo que os eventos adversos graves são raros. Acredita-se que esses eventos estejam relacionados com as interações medicamentosas e não com o próprio canabidiol. Por outro lado, o medicamento não é intoxicante e não parece ter potencial de criar dependência.

"Costuma ser bem tolerado", disse Dra. Jenny. "Já foram feitos vários ensaios clínicos em diversos contextos com pacientes diferentes, onde basicamente a única vez que você realmente começa a ter problemas é quando você tem pacientes usando medicamentos muito específicos. Mas é aqui que o farmacêutico entra em campo.

A Dra. Cecilia concordou: "Só porque é Cannabis não significa que haverá efeitos estranhos ou incomuns; essas pessoas (pacientes com covid-19 grave) estão no hospital, sendo monitoradas de perto."

Investigando as ervas: O que vem a seguir?

Embora os pesquisadores de canabinoides além da covid-19 tenham se deparado com obstáculos regulatórios, vários grupos de pesquisa que tiveram a presciência de mergulhar na hora certa estão ganhando impulso.

A equipe de Dr. Babak se conectou a um dos poucos laboratórios acadêmicos dos EUA autorizados a trabalhar com o SARS-CoV-2 e aguarda a aprovação do protocolo para que possam reproduzir suas pesquisas, desta vez usando duas apresentações de canabidiol (injetável e inalatório).

Se os resultados forem positivos, os pesquisadores avançarão rapidamente até a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, disse Dr. Babak, acrescentando que a equipe também está colaborando com duas organizações para fazer ensaios clínicos com humanos na esperança de acelerar o processo.

O artigo inicial chamou a atenção da Organização Mundial da Saúde, que o incluiu na sua literatura mundial na seção de recursos na luta contra o coronavírus.

Os pesquisadores israelenses também têm estado bastante ocupados. A InnoCan Pharma e a Universidade de Tel Aviv estão colaborando para explorar o potencial dos exossomas (minúsculas partículas extracelulares que medeiam a comunicação intracelular por meio de respostas imunes inatas e adaptativas) contendo canabidiol. O grupo planeja usar esses exossomas com canabidiol para direcionar e facilitar a recuperação das células pulmonares lesadas pelo SARS-CoV-2.

De um ponto de vista mais abrangente, as perspectivas de aproveitar os canabinoides para a modulação imunológica serão exploradas de forma mais completa em uma edição especial do periódico Cannabis and Cannabinoid Research, que prorrogou até o final de dezembro sua atual chamada de artigos, estudos, resumos e anais de conferências.

Como muitas das estratégias terapêuticas experimentais para o tratamento da covid-19, os estudos com canabidiol podem continuar a gerar mais perguntas do que respostas.

Mesmo assim, a Dra. Jenny está otimista. "Tomados em conjunto, esses estudos, junto com inúmeros outros, sugerem que o complexo farmacóforo da Cannabis sativa pode ter utilidade terapêutica para tratar a inflamação pulmonar, como a observada na tempestade de citocinas da covid-19 ", disse a professora para o Medscape. "Estou muito animada para ver no que essa pesquisa vai dar."

O Dr. Babak Baban, a Dra. Jenny Wilkerson e a Dra. Cecilia Costiniuk informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

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